Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu nerki i trzustki
Tadeusz Grochowiecki, Jacek Szmidt
W Polsce wykonuje się jednoczasowe przeszczepienie trzustki i nerki. Nie przeprowadzono dotychczas transplantacji samej trzustki. Są kazuistyczne przypadki przeszczepienia trzustki po transplantacji nerki. Z tego powodu skoncentrowano się głównie na leczeniu immunosupresyjnym po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki i nerki.
Leczenie indukcyjne przeciwciałami
Wykazano, że czynność przeszczepu trzustki jest lepsza w przypadku leczenia indukcyjnego z użyciem przeciwciał niż bez zastosowania tego rodzaju postępowania, dlatego też 88% biorców trzustki otrzymywało leczenie indukcyjne, co stanowi bardzo wysoki odsetek w porównaniu z biorcami innych narządów unaczynionych (1, 2).
W leczeniu indukcyjnym po przeszczepieniu trzustki najczęściej stosowane są przeciwciała poliklonalne - głównie królicza globulina antytymocytarna (rATG). Pozwala ona na kilkudniowe opóźnienie podawania inhibitorów kalcyneuryny bezpośrednio po transplantacji.
Od 2003 roku uznanie zyskuje niezwykle silnie działające przeciwciało monoklonalne – alemtuzumab (Campath). W 2004 roku w USA u biorców po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki i nerki alemtuzumab był stosowany częściej niż inne przeciwciała monoklonalne (3).
Randomizowane jednoośrodkowe badanie porównujące Campath z rATG wykazało, że czynność odległa przeszczepów jak i powikłania infekcyjne były porównywalne w obu grupach, natomiast obserwowano mniejszą, ale nie znamiennie, częstość ostrego odrzucania u biorców otrzymujących alemtuzumab (13,6% vs 27,7%) (4). Kaufman w retrospektywnym badaniu porównującym te dwa rodzaje indukcji zauważył mniejszą częstość występowania infekcji cytomegalowirusem u biorców leczonych alemtuzumabem w porównaniu z biorcami otrzymującymi rATG (5). Inni autorzy potwierdzają, że leczenie indukcyjne zarówno rATG jak i alemtuzumabem daje doskonałe wyniki przeżycia biorców jak i czynności przeszczepów. Podkreśla się, że alemtuzumab jest tańszy i łatwiejszy w użyciu klinicznym niż rATG (6).
Od czasu wprowadzenia humanizowanych przeciwciał mysich skierowanych przeciw receptorowi IL-2, basiliximabu (Simulect) oraz daclizumabu (Zenapax), rozpoczęto ich wykorzystywanie w leczeniu indukcyjnym po transplantacji trzustki. Basiliximab jest częściej wykorzystywany po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki i nerki, natomiast daclizumab po transplantacji samej trzustki (3). Becker porównał wyniki jednoczasowej transplantacji trzustki i nerki biorców otrzymujących leczenie indukcyjne przeciwciałami skierowanymi przeciwko receptorowi IL-2 (daclizumab lub basiliximab) z biorcami, którzy nie otrzymali leczenia indukcyjnego. Immunosupresja w obu grupach oparta była na takrolimusie, MMF i sterydach. Nie wykazano znamiennej różnicy w przeżyciu pacjentów, czynności przeszczepów oraz częstości występowania ostrego odrzucania. Zaobserwowano, że względne ryzyko zgonu z powodu zakażenia było dwukrotnie wyższe u biorców otrzymujących leczenie indukcyjne (7). Stratta w wielośrodkowym, randomizowanym, prospektywnym porównał wyniki transplantacji w trzech grupach biorców trzustki i nerki: nie otrzymujących leczenia indukcyjnego, otrzymujących daclizumab w dawce 2 mg/kg w dobie 0 i 14 oraz otrzymujących 1mg/kg w dobie 0, 14, 28, 42. Stwierdził, że dawka daclizumabu 2mg/kg nie tylko zmniejsza częstość występowania ostrego odrzucania, ale także opóźnia czas wystąpienia pierwszego epizodu ostrego odrzucania. Jednakże autor nie stwierdził znamiennej różnicy w przeżyciu biorców i czynności przeszczepów pomiędzy badanymi grupami po trzech latach obserwacji (8). Sollinger i wsp. przedstawili retrospektywną analizę wyników przeszczepienia nerki i trzustki u 331 pacjentów. 226 z nich otrzymało dwie dawki basiliximabu, a pozostałych 105 dwie dawki alemtuzumabu. Wszyscy chorzy mieli trójlejkową immunosupresję: taktrolimus (stężenie 6-10 ng/dL), MMF (2 g/dobę) i steroidy (których dawkę szybko zmniejszano). Dwuletnie przeżycie chorych i obu narządów było nieco lepsze (ale nie znamiennie) u pacjentów, którzy otrzymali alemtuzumab, częstość odrzucania była również niższa w tej pierwszej grupie, natomiast ryzyko choroby CMV było mniejsze po leczeniu basiliximabem (9) . Pascual zaobserwował, że leczenie indukcyjne alemtuzumabem skuteczniej zapobiegało ostremu odrzucaniu komórkowemu nerki u biorców przeszczepu nerki i trzustki niż stosowanie basiliximabu, jednakże nie stwierdził różnicy w zapobieganiu ostremu odrzucaniu związanemu z przeciwciałami (10).
Monoklonalne przeciwciało OKT3 nie jest już wykorzystywane do indukcji ze względu na szereg działań niepożądanych.
Immunosupresyjne leczenie podtrzymujące po transplantacji trzustki i nerki
Inhibitory kalcyneuryny
Podstawowym lekiem immunosupresyjnym po przeszczepieniu trzustki z grupy inhibitorów kalcyneuryny pozostaje tacrolimus (3). Lek ten stosowany jest w skojarzeniu z mykofenolanem mofetilu (MMF) (2 x 1 g/dobę) u 65% biorców (2). Rzadziej takrolimus łączony jest z rapamycyną (w Polsce jest to wskazanie pozarejestracyjne).
Podejmuje się próby stosowania tacrolimusu w monoterapii po leczeniu indukcyjnym rATG lub alemtuzumabem (11, 12, 13). Po leczeniu indukcyjnym alemtuzumabem Thai uzyskał podobne wyniki w grupie biorców otrzymujących tylko takrolimus w porównaniu z grupą leczoną małymi dawkami tacrolimusu (stężenie 6 – 8 ng/ml) i MMF (14).
Należy wspomnieć o próbach ustalenia protokółów immunosupresji po transplantacji trzustki bez inhibitorów kalcyneuryny. Knight i wsp. stosował rATG, rapamycynę (przez 3 miesiące poziom 10 – 15 ng/ml, a potem 8 – 10 ng/ml), steroidy oraz cyklosporynę. W wyselekcjonowanej grupie biorców ( niskie PRA<30%) steroidy zaprzestawano stosować w 5. dobie, a w 6. miesiącu po transplantacji zamieniano cyklosporynę na MMF. Autorzy uważają, że leczenie indukcyjne rATG z rapamycyną i MMF jako leczeniem podtrzymującym pozwala nie tylko na eliminację steroidów, ale także zmniejszenie dawki lub całkowitą eliminację cyklosporyny (15). Kauffman stosując indukcję alemtuzumabem (dwie dawki po 30 mg iv) porównał dwa protokoły leczenia podtrzymującego: trzy dawki steroidów/ sirolimus (8 – 10 ng/ml) / MMF (2g/dobę) oraz brak steroidów/ tacrolimus / sirolimus. Autorzy sformułowali wnioski, że jest możliwa rezygnacja z inhibitorów kalcyneuryny oraz eliminacja lub brak podawania steroidów u większości biorców trzustki i nerki, jednakże jest to związane ze znamiennym zwiększeniem częstości ostrego odrzucania, a co za tym idzie koniecznością wprowadzenia u 30% chorych inhibitorów kalcyneuryny. W grupie bez inhibitorów kalcyneuryny widoczna była lepsza czynność nerki przeszczepionej, natomiast sirolimus zwiększał częstość występowania przepuklin pooperacyjnych (16, 17).
Leki antyproliferacyjne
Podstawowym lekiem antyproliferacyjnym w przeszczepieniu trzustki jest mykofenolan mofetilu (MMF). Badania kontrolowane porównujące stosowanie azatiopryny i MMF wykazały statystycznie znamienną różnicę przeżycia przeszczepów na korzyść tego drugiego leku. Po roku 2001 azatioprynę stosowano u mniej niż 3 % biorców trzustki (3).
W niektórych protokołach immunosupresyjnych MMF próbuje się zastąpić rapamycyną. Porównanie skuteczności rapamycyny z mykofenolanem mofetylu w immunosupresji opartej na takrolimusie było celem badania Euro SPK 002. Wykazano, że roczne przeżycie chorych oraz roczna czynność przeszczepu nerki i trzustki były odpowiednio: 97%, 95% i 86% u biorców otrzymujących MMF i takrolimus oraz: 96%, 94% i 76% u pacjentów otrzymujących rapamycynę i takrolimus. Autorzy zaobserwowali w grupie przyjmującej takrolimus i MMF lepszą czynność przeszczepionej nerki, rzadsze występowanie hiperlipidemii oraz mniej powikłań związanych z gojeniem się rany pooperacyjnej w porównaniu z grupą leczonych rapamycyną. Pomimo że częstość ostrego odrzucania była podobna w obu grupach (37% vs 40%), to odrzucanie przeszczepu miało cięższy przebieg w grupie leczonej MMF i takrolimusem (18, 19). W retrospektywnym badaniu porównującym leczenie podtrzymujące takrolimus/MMF i tacrolomus/rapamycyna po leczeniu indukcyjnym rATG nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ostrego odrzucania, zakażeń, nowotworów i chorób sercowo-naczyniowych (20).
Steroidy
Z powodu działania diabetogennego steroidów stały się one jednym z głównych celów modyfikacji protokołów immunosupresji po transplantacji trzustki. Stosuje się dwa podejścia do tego problemu. Pierwsze polega na stopniowym zmniejszaniu dawek, aż do całkowitego zaniechania ich podawania (withdrawal). Jest to możliwe u 66% biorców trzustki leczonych tacrolimusem i 73% leczonych cyklosporyną (21). W naszym własnym doświadczeniu całkowite zaprzestanie podawania steroidów u biorców po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki i nerki było możliwe średnio po 6 miesiącach od transplantacji (22). Drugie podejście polega na całkowitej rezygnacji z podawania steroidów lub szybkiej ich eliminacji, niezależnie od czynności przeszczepu (avoidance) Brak stosowania steroidów jest częstszy u biorców leczonych globuliną antytymocytarna lub alemtuzumabem niż u tych, którzy otrzymywali przeciwciała anti-CD-25 lub nie w ogóle nie mieli indukcji (23, 24, 25).
W pracy Aouna pomimo wczesnej bo w 4. dobie po transplantacji rezygnacji z podawania steroidów, 33% biorców powróciło do leczenia steroidami w ciągu 6 miesięcy (26).
Leczenie w przypadku odrzucania przeszczepionej trzustki
Wprowadzenie do podtrzymującego leczenia immunosupresyjnego takrolimusu z mykofenolanem mofetilu zaowocowało spadkiem częstości ostrego odrzucania trzustki. Gdy dochodziło jednak do ostrego odrzucania, u 70% biorców trzustki i nerki stosowano steroidy. Jednakże u biorców trzustki częściej niż u biorców innych narządów stosowano w ostrym odrzucaniu przeciwciała. Głównie była to królicza globulina antytymocytarna lub rzadziej OKT3 (przed rokiem 2000). Dziesięć procent biorców z ostrym odrzucaniem trzustki leczono monoklonalnymi przeciwciałami przeciwko receptorowi IL-2. Nowym lekiem stosowanym w terapii odrzucania trzustki jest alemtuzumab, szczególnie skuteczny w przypadku przeszczepienia samej trzustki.
Podejmowane są pierwsze próby optymalizacji leczenia immunosupresyjnego po transplantacji trzustki za pomocą określenia stężenia ATP w pobudzonych limfocytach biorcy (Cylex ImmunoKnow assay). Przy stabilnej czynności przeszczepu trzustki poziomy ATP wahały się od 100 do 350 ng/ml (27).
Piśmiennictwo
1. Gruessner AC, Sutherland DE. Pancreas transplant outcomes for US and non-US cases as reported to the United network for Organ Sharing(UNOS) and the International Pancreas Transplant Registry. Clin Transplant 2005, 19 (4), 433-55.
2. Andreoni KA, Brayman KL, Giuidinger MK i wsp. Kidney and pancreas transplantation i US 1996-2006. Am J Transplant 2007, 7, 1359 - 1375
3. OPTN/SRTR 2005 Annual Report (http://www.ustransplant.org)
4. Farney A, Rogers J, Ashcraft E i wsp. Alemtuzumab versus rabbit antithymocyte globulin induction in kidney and pancreas transplantation: a prospective randomized study. Am J Transplant 2007, 7 (suppl 2), 233.
5. Kauffman DK, Leventhal JR, Gallon LG i wsp. Alemtuzumanb induction and prednisone-free maintenance immunotherapy in simultaneous pancreas-kidney transplantation comparison with rabbit antithymocyte globulin induction: long term results. Am J Transplant 2006, 6, 331 – 339.
6. Reddy KS, Moss A, Heilman R, Mazur M Simultaneous kidney pancreas transplantation Rusing rapie steroid taper with protocol biopsies: comparison of rATG versus alemtuzumab. Am J Transplant 2008, 8 (suppl 2) 553.
7. Becker LE, Nogueira VA, Abensur MP i wsp. No induction versus anti-IL-2 induction therapy In simultaneous kidney pancreas transplantation: A comparative analysis. Transplant Proc 2006, 38, 1933-1936
8. Stratta RJ, Alloway RR, Lo A i wsp. A prospective, randomized, multicenter trial of daclizumab induction In simultaneous kidney-pancreas transplantation: risk factors for rejection and adverse long-term outcomes at 3 years. Am J Transplant 2006, 6(WCT Suppl), 105).
9. Sollinger HW, Odorico JS, Becker YT, I wsp. Campath vs basiliximab after simultaneous pancreas-kidney transplantation in 331 patients. Program and abstracts of the World Transplant Congress 2006; July 22-27, 2006; Boston, Massachusetts. Abstract 110.
10. Pascual J, Pirsach J, Torrealba J i wsp. Alemtuzumab is not superior to basiliximab in preventing antibody-mediated rejection (AMR) of the kidney after simmultaneous pancreas-kidney transplantation (SPKT) Am J Transplant 2008, 8 (suppl 2), 202
11. Thai NL, Khan A, Tom K i wsp. Alemtuzumab induction and tacrolimus monotherapy in pancreas transplantation: one- and two-year outcomes. Transplantation 2006, 82, 1621 – 1624 12. Starzl TE, Murase N, Abu-Almagd K i wsp. Tolerogenic immunosuppression for organ transplantation. Lancet 2003, 361, 1502
13. Hakim N, McLean A, Palmer A i wsp. Campath induction and tacrolimus monotherapy in simultaneous kidney and pancreas transplantation. Am J Transplant 2008, 8 (suppl. 2) 553
14. Thai NL, Khan A, Basu A i wsp. Campath-1H induction in pancreas transplantation: FK monotherapy and FK/MMF. Am J Transplant 2006, 6 (WTC suppl), 103 -104.
15. Knight RJ, Kerman RH, Zela S i wsp. Pancreas transplantation utilizing tymoglobulin, sirolimus and cyclosporine. Transplantation 2006, 81, 1101 – 1105
16. Kauffman DB, Levental JR, Parker MA i wsp. Calcineurin inhibitor-free/rapid steroid elimination immunosuppression in simultaneous pancreas-kidney transplantation. Am J Transplant 2006, 6 (WTC suppl), 104
17. Kaufman DB, Toledo A, Leventhal JR i wsp. Effect of donor risk index on outcomes of simultaneous pancreas kidney transplantation using calcineurin inhibitor – free/ prednisone-free immunosuppression. Am J Transplant 2008, 8 (suppl 2), 554
18. Margreiter R, Falaise J, Pratschke J i wsp. Sirolimus versus mycophenolate mofetil in tacrolimus – based primary simultaneous pancreas-kidney (SPK) transplantation: 6-month results of a multicenter trial. Am J Transplant 2006, 6 (WTC suppl), 105
19. Ziaja J Selected aspects of pancreas transplantation in patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetologia Praktyczna 2007, 8, 359
20.Gallon LG, Winowo J, Chabra D i wsp Long term transplant function in recipients of simultaneous kidney and pancreas transplant maintained with two prednisone-free maintenance immunosuppressive combinations: tacrolimus/mycophenolate mofetil versus tacrolimus/sirolimus. Transplantation 2007, 83, 1324-1329
21. Euro SPK Study Group Nephrol Dial Transplant 2005, 20 (suppl 2), ii40 - ii47.
22. Grochowiecki T i wsp. A retrospective study of steroid elimination in simultaneous pancreas and preemptive kidney transplant (sppre-ktx) recipients. Ann Transplantation 2006, 11, 41 – 43.
23. Kaufman DB i wsp. A prospective study of rapid corticosteroid elimination in simultaneous pancreas-kidney transplantation. Transplantation 2002, 7, 169-177.
24. Kaufman DB i wsp. Technical and immunologic progress in simultaneous pancreas-kidney transplantation. Surgery 2002, 132, 545-554
25. Muthusamy ASR, Roy D, Elker DE i wsp. Alemtuzumab induction and steroid Free immunosuppression In pancreas transplantation. Am J Transplant 2007, 7 (suppl 2), 251
26. Aoun M, Eschewege P, Hamoudi Y i wsp. Very early steroid withdrawal In simultaneous pancreas-kidney transplants. Nephrol Dial Transplant 2007, 22, 899 – 905
27. Thai NL, Blisard D, Tom K i wsp. Pancreas transplantation dunder alemtuzumab (Campath-1 H) and tacrolimus: correlation between low T-cell responsem and infection. Transplantation 2006, 82, 1649 – 1652 |
Zalecenia 
