LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE PO PRZESZCZEPIENIU WĄTROBY

Zalecenia oznaczone literą A oparte są na prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych; B- badaniach prospektywnych, C-badaniach retrospektywnych, D – na doświadczeniu własnym.

W ostatnim trzydziestoleciu transplantacja wątroby (OLT) stała się w pełni akceptowaną metodą leczenia zarówno ostrej jak i przewlekłej niewydolności wątroby. Znacząca poprawa wyników przeszczepiania wątroby wynika przede wszystkim z lepszej techniki chirurgicznej oraz istotnego postępu w zakresie leczenia immunosupresyjnego.

Leczenie immunosupresyjne stosuje się  po transplantacji wątroby w celu profilaktyki procesu odrzucania przeszczepionego narządu i utrzymania jego prawidłowej funkcji przez jak najdłuższy czas.

 Z klinicznego punktu widzenia wyróżnić należy leczenie indukcyjne, czyli poprzedzające moment reperfuzji przeszczepionej wątroby, podtrzymujące czyli stosowane przez okres funkcjonowania przeszczepu oraz intensywne leczenie immunosupresyjne podawane jako terapia epizodów ostrego odrzucania.

Ustalając schematy leczenia immunosupresyjnego po transplantacji wątroby należy uwzględnić następujące elementy:

1. chorobę podstawową wątroby własnej
2. współistniejące schorzenia np. niewydolność nerek, osteoporoza,  uszkodzenie funkcji szpiku.

1. Ogólne zasady immunosupresji

1.Skojarzone leczenie kilkoma lekami o różnych mechanizmach działania pozwalające na zmniejszenie dawek i minimalizacje działań ubocznych
2.Rozpoczynanie od wyższych dawek w bezpośrednim okresie potransplantacyjnym a następnie redukcja dawek i  niekiedy liczby stosowanych leków w odległym czasie obserwacji
3.Glikokortykosteroidy są lekiem z wyboru w leczeniu ostrych epizodów odrzucania przeszczepu
4.Przeciwciała poli-,monoklonalne stosuje w leczeniu opornych na glikokortykosteroidy procesów odrzucania, w indukcji leczenia immunosupresyjnego.

2. Leki immunosupresyjne dostępne w Polsce

1.Leki hamujące produkcję cytokin biorących udział w aktywacji komórek i ich klonalnej proliferacji.          
•inhibitory   kalcyneuryny (CNI):  cyklosporyna  (CsA) - Neoral, Equoral,                            
•tacrolimus  (TAC) – Prograf, takrolimus o przedłużonym uwalnianiu  -Advagraf
•inhibitory sygnału proliferacji PSIs (inhibitory mTOR): sirolimus (RAPA),  Rapamune,everolimus (EVERL)-  Certican
•glikokortykosteroidy  (GS):  prednizon - Encorton, prednizolon - Fenicort, Solupred,  metylprednizolon  (MP) -  Solumedrol, Medrol, Metypred
2.Leki hamujące  podziały komórkowe.
•nieselektywne  -  azatiopryna (AZA) – Imuran
•selektywne - mykofenolan mofetylu (MMF) - CellCept – mykofenolan sodu  (MPS) - Myfortic
3. Preparaty biologiczne -  blokujące receptory komórkowe.
•Przeciwciała  poliklonalne -   globuliny antytymocytarne lub antylimfocytarne  ATG Fresenius, Thymoglobuline (Genzyme)
•Przeciwciała  monoklonalne -antyCD3  -   OKT3  (mysie)  / tylko w imporcie docelowym/antyCD25  (IL-2R)  skierowane przeciwko  łańcuchowi    receptora    dla - interleukiny-2  humanizowane -    daclizumab – Zenapax,  chimeryczne -  basiliximab – Simulect antyCD20-  rituximab: Rituxan, MabThera- nie zarejestrowany w Polsce do stosowania w transplantologii anty CD52-  alemtuzumab: Campath –nie zarejestrowany w Polsce do stosowania w transplantologii
4.  Leki i procedury ponadstandardowe.
•ludzkie globuliny poliwalentne 
•plazmafereza, immunoadsorpcja 


3. SCHEMATY IMMUNOSUPRESJI FARMAKOLOGICZNEJ
       

Schemat I Prograf (tacrolimus),  Enkorton (Prednison)
- podstawowy obecnie powszechnie zalecany i stosowany
- a także w przypadku pozapalnej marskości wątroby  HBV, HCV

Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu przeszczepienia wątroby z powodu jej pozapalnej marskości (HBV,HCV) powinni otrzymać leczenie o mniejszym potencjale immunosupresyjnym.Proponuje się zwykle dwulekowy schemat leczenia immunosupresyjnego. Ponadto, choć nie we wszystkich publikacjach, zaleca się stosowanie  mykofenolanu mofetilu z uwagi na potencjalny wpływ antywirusowy wobec HCV (A). Pogląd ten nie został jednoznacznie udowodniony.
Na podstawie doniesień, iż cyklosporyna wywiera hamujący wpływ na replikację wirusa HCV i syntezę białek niestrukturalnych wirusa HCV (B,D),  uwzględnia się stosowanie tego leku w schematach leczenia immunosupresyjnego w tej grupie biorców.  W innych pracach wykazano , iż poziom wiremii HCV był niższy u pacjentów leczonych takrolimusem w 6. miesiącu obserwacji. W piśmiennictwie   opublikowano wyniki badań wskazujące też na podobny wpływ obu inhibitorów kalcyneuryny bez istotnej różnicy na przebieg reinfekcji HCV po OLT. W niektórych pracach stwierdzono mniejszy odsetek ostrego odrzucania u chorych leczonych takrolimusem i podobny wskaźnik przeżycia przeszczepów w obu grupach leczonych CsA i takrolimusem. Inni badacze wykazali podobna częstość ostrego odrzucania u obu grupach biorców ale mniej epizodów steroidoopornego odrzucania w grupie chorych leczonych takrolimusem.  
Na podstawie danych z piśmiennictwa i własnych obserwacji wydaje się, ze wzrastający ogólny potencjał leczenia immunosupresyjnego zawarty w obecnie stosowanych protokołach w pierwszych latach po OLT, przyczynia się do wczesnego rozwoju przewlekłego zapalenia wątroby po transplantacji w grupie biorców z pozapalna marskością wątroby. Mała liczebność badanych grup chorych nie pozwala na  pełna analizę zagadnienia. Tym bardziej uzyskane wyniki nie upoważniają do wyciagnięcia jednoznacznych wniosków.Biorcy z ostrą niewydolnością wątroby w przebiegu nadostrego zapalenia wątroby (hepatitis fulminans) powinni otrzymać schemat zawierający  prograf (A). 


Prednizon, Takrolimus

Glikokortkorteroidy (GS) to pierwsze leki immuno¬supresyjne zastosowane w transplantologii klinicznej już w latach sześćdziesiątych. Stosowane współcześnie pre¬paraty glikokortkosteroidów są syntetycznymi pochod-nymi hormonów kory nadnerczy. Spośród wielu syntetycznych preparatów tylko nieliczne prednizon, prednizolon i methylprednizolon znalazły zastosowanie jako leki immunosupresyjne, sta¬nowiąc nieodłączny składnik większości aktualnie stoso¬wanych schematów leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu wątroby (OLT) zarówno w profilaktyce jak też leczeniu procesu ostrego odrzucania. Dawki GS podawane doustnie i parenteralnie są ekwiwalentne. Nie jest jednak ostatecznie ustalona ani wysokość dawki ani też droga podania, stąd też różnice w sposobie ich stosowania w różnych ośrodkach transplantacyjnych. Ważne natomiast jest, by były podane nim dojdzie do uruchomienia reakcji immunologicznej ustroju na alloantygen.
Większość ośrodków podaje je w okresie okołooperacyjnym w sumarycznej dawce ok. 1000 mg i.v., następnie kontynuując leczenie doustnie w dawkach 20-30 mg/do¬bę, które są sukcesywnie zmniejszane, tak by po 3 mie¬siącach podawać 5-10 mg/dobę.
Z uwagi na farmakokinetykę prednizonu i prednizolonu (wprawdzie T½ wynosi 4 h, jednak okres blokady produkcji i uwalniania limfokin utrzymuje się 24 h) GS podaje się raz dziennie rano po śniadaniu.

Dzien. 0 250 mg i.v. lub 500mg i.v.
Dzien. 1 250mg  i.v.
Dzień  2 125mg i.v.
Od dnia 3 stopniowa redukcja dawki metylprednizolonu i prednizonu: w pierwszym miesiącu 15mg/d
Miesiąc 2 -12,5 mg/d
Miesiąc 3- 10 mg/d
Następnie stopniowa redukcja dawki o ile funkcja przeszczepu na to pozwoli. Do rozważenia ewentualnie odstawienie glikokortkoidów po 6 miesiącach.W niektórych ośrodkach przyjętym i akceptowanym postępowaniem jest redukcja, odstawienie lub unikanie GS we wczesnym okresie po transplantacji w grupie biorców  HCV i HBV dodatnich.

Takrolimus

FK-506 wywiera silniejszy wpływ na limfocyty B. Po¬równawcze badania wykazały co najmniej porównywal¬ne przeżycie pacjentów i przeszczepów leczonych CsA i FK-506. Zanotowano jednak znacznie mniejsza liczbę epizodów ostrego, zwłaszcza sterydoopornego odrzuca¬nia przeszczepu w grupie chorych leczonych FK-506  w porównaniu do grupy chorych leczonych cyklosporyną (A).
Prograf zatem znalazł stałą pozycję w leczeniu im¬munosupresyjnym po OLT. Jest skuteczny zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu ostrego odrzucania. Stoso¬wany jest w skojarzeniu z glikokortykoidami, które czę¬sto udaje się odstawić.
Pierwsza dawka podawana jest w okresie 12 godzin od zakończenia zabiegu  chirurgicznego.
Przeciętna dawka 0,05-0,1-0,2 mg/kg/d p.o. (A,B,D),  z zastrzeżeniem konieczności modyfikowania dawki zależnie od funkcji wątroby i nerek.
Leczenie wymaga stałego, częstego na początku mo¬nitorowania poziomu we krwi. Rozpiętość terapeutycznego stężenia leku we    krwi jest szeroka od 5-15 ng/ml i ustalona jest zależnie od sytuacji klinicznej chorego, rodzaju preparatów immunosupresyjnych jednocześnie stosowanych oraz czasu po przeszczepieniu. Najczęściej jednak jest to poziom 10-15 ng/ml, a w późniejszym okresie 6-12 ng/ml ( A,B,C,D).

Zalecane poziomy w zależności od stosowanego protokółu leczenia: miesiąc pierwszy 10-15 ng/ml
                                2, 3  miesiąc         8-10-15 ng/ml
                                następnie                5-10 ng/ml
W przypadku wystąpienia objawów nefrotoksyczności redukcja dawki takrolimusa i zwiększenie dawki prednizonu lub konwersja leczenia immunosupresyjnego- zastąpienie inhibitora kalcyneuryny lekiem pozbawionym działania nefrotoksycznego.
Preparaty handlowe: Prograf, firmy Astellas Pharma, kapsułki twarde 0,5mg, 1 mg, 5 mg

Advagraf ( takrolimus w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu), firmy Astellas Pharma, – kapsułki 0,5mg, 1 mg, 5 mg. Lek zaleca się stosować   jeden raz na dobę  rano. Stosowanie postaci  o przedłużonym uwalnianiu również wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi jak w terapii klasyczną postacią leku.  W przypadku advagrafu  obserwowane są niższe stężenia maksymalne po podaniu leku.  Stąd zakłada się poprawę  profilu bezpieczeństwa leczenia w zakresie zmniejszenia nefrotoksyczności i neurotoksyczności. 
Zalecane dobowe dawki początkowe są wyższe niż w przypadku Prografu, tj. 0,1-0,3 mg/kg. masy ciała szczególnie w czasie pierwszego tygodnia leczenia. W przypadku zmiany leczenia prograf na advagraf w odległym okresie stabilnej funkcji przeszczepu konwersję leczenia przeprowadza się w proporcji 1:1. Kolejne dawki ustalane są na podstawie stężeń leku we krwi pełnej. Zalecane stężenia leku jak w przypadku Prografu. Dotychczasowe doświadczenia w Polsce z lekiem są niewielkie i wskazane są dalsze obserwacje kliniczne.

Schemat II
Prednizon, Azatiopryna ,Cyklosporyna
Wskazania:
- pierwotna marskość żółciowa (PBC)
- pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych(PSC)
- autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH)

W doniesieniach wskazania na korzystny wpływ leczenia preparatami mykofenolanu mofetylu lub mykofenolanu sodu u chorych z AIH. W dostępnym piśmiennictwie dane o porównywalnej skuteczności i profilu działań ubocznych obu leków. Możliwa jednak poprawa w zakresie nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego po zmianie preparatu.
 
Cyklosporyna
Dawka początkowa dzień  „0” lub pierwszy dawka doustna 2 x 5mg/kg/d.
Preferowane podawanie leku droga doustną. W przypadku konieczności podania dożylnie 2x1,5mg/kg/d w wolnym wlewie kroplowym, płyn infuzyjny powinien znajdować się  w szklanej butelce.
Ponieważ farmakokinetyka i farmakodynamika cyklosporyny są zmienne i podlegają wpływom szeregu czynników poziom leku we krwi powinien być starannie monitorowany, a dawki CsA odpowiednio modyfikowa¬ne nie tylko ze względu na utrzymanie terapeutycznego poziomu leku we krwi, ale też na eliminowanie istotnych powikłań leczenia CsA. Preparaty generyczne mogą mieć inną biodostępność niż Neoral. Monitorowanie poziomu leku we krwi polega na oznaczaniu C0(poziomu po 12 h od przyjęcia wieczornej dawki leku) lub C2(poziom po 2 h od przyjęcia dawki leku).Uważa się  poziom C2 za najbardziej zbliżony do maksymalnego stężenia leku osiąganego po doustnym podaniu Neoralu.
Zalecane  poziomy terapeutyczne C0 leku  od drugiej doby:
Miesiąc pierwszy 150-250 ng/ml
Od drugiego miesiąca 100-150 ng/ml
Poziomy C2 zaleca się następujące:
        Ok.1000ng/ml –0-6 miesiąca po transplantacji
        800ng/ml – 7-12 miesiąca po transplantacji
        600 ng/ml  powyżej 12 miesiąca po transplantacji lub inne zależnie od indywidualnych wskazań i stosowanych innych leków immunosupresyjnych.
Możliwa modyfikacje zalecanych poziomów cyklosporyny odpowiednio do obserwowanych powikłań i stosowanych pozostałych leków immunosupresyjnych.

Dostępne Preparaty handlowe:  Sandimmun Neoral, firmy Novartis kapsułki 10mg,25mg, 50 mg, 100mg, płyn 0,1g/ml. Sandimmun firmy Novartis koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu i.v.0,05g.ml
Equoral firmy Teva kapsułki elastyczne 25mg, 50 mg, 100mg, roztwór doustny 0,1g/ml.
Zamiana jednego preparatu handlowego na drugi możliwa zgodnie z zaleceniami  Konsultanta
Krajowego ds. Transplantologii Klinicznej (Nefrologia i Dializoterapia Polska 2004,8,39-40).

Azatiopryna (AZA) to jeden z pierwszych leków immunosupresyjnych stosowany już od wczesnych lat 60-tych w transplantologii klinicznej. Jest nitroimidazolową pochodną 6-merkaptopuryny metabolizowaną po podaniu do aktywnego immunosupresyjnie metabolitu kwasu 6-tioinozynowego, który zastępuje cząsteczki za¬sad purynowych podczas syntezy kwasów nukleinowych DNA i RNA.
Preparaty handlowe: Azthioprine  firmy Vis tabletki 0,05g,
Imuran firmy Glaxo Smith Kline tabletki 0,05g i tabletki 0,025g

Dawka początkowa dzień  „O” 125mg/d i.v. lub po.1,5-2 mg/kg
Następnie monitorowanie składu morfologicznego krwi obwodowej(kontrola liczby krwinek białych i płytek) oraz ewentualna modyfikacja dawki.
W leczeniu podtrzymującym podawana jest w jedno¬razowej dawce dobowej l mg/kg m.c. Dawkę można zwiększyć do 1,5-2 mg/kg m.c. w uzasadnionych przypadkach (np. nietolerancja cyklosporyny). Kolejne dawki są uzależ¬nione od składu morfologicznego krwi obwodowej.
Wprowadzenie nowych leków immunosupresyjnych w szczególności mykofenolanu mofetilu nie wyelimino¬wało azatiopryny ze stosowanych obecnie schematów leczenia immnunosupresyjnego po OLT.
AZA znajduje nadal zastosowanie w profilaktyce odrzucania wątroby. Jest stosowana w skojarzeniu z cy¬klosporyną i glikokortykoidami. Jej zaletą jest łatwa dostępność i niskie koszty leczenia.
Randomizowane badania wykazały iż schematy leczenia z MMF zapobiegają procesom ostrego odrzucania oraz zmniejszają częstość występowania ostrego sterydoopornego odrzucania w porównaniu z azatiopryną(A). Natomiast oba schematy były ekiwalentne w zapobieganiu utracie przeszczepu w ciągu pierwszego roku obserwacji oraz prezentowały podobny profil bezpieczeństwa.

Hepatotoksyczność jest znacznie rzadszym proble¬mem podczas stosowania AZA. Jeśli wystąpi ma bioche¬miczny obraz uszkodzenia cholestatycznego, ustępujące¬go po odstawieniu leku. Opisano także pojedyncze przy¬padki zapalenia trzustki (B).
AZA przechodzi przez barierę łożyskową.
Wzmianki wymaga, iż allopurinol w istotny sposób hamuje szlak metaboliczny degradacji AZA (oksydację merkaptopuryny przez oksydazę ksantynową do kwasu tiomoczowego). Równoczesne stosowanie AZA i allopurinolu nie jest zalecane, a jeżeli już zastosowane to wymaga zmniejszenia dawki AZA.
Leczenie immunosupresyjne w grupie biorców z ostrą niewydolnością wątroby
Dobór zastosowanego leczenia immunosupresyjnego wymaga uwzględnienia swoistych czynników i odrębności klinicznej tej grupy biorców ( młodsza grupa chorych, większa częstość obserwowanych epizodów ostrego odrzucania w tym steroidoopornego a jednocześnie częstsze występowanie infekcji, encefalopatia, częściej również występuje niewydolność nerek) . 

Leczenie immunosupresyjne po transplantacji wątroby ze wskazań onkologicznych:
-    rak wątrobowokomórkowy (HCC)
-    rak dróg żółciowych (cholangiocarcinoma)
-    hepatoblastoma
-    hemangiotelioma
-    przerzuty guzów endokrynnych przewodu pokarmowego

Schemat podstawowej immunosupresji powinien uwzględniać leki immunosupresyjne o potencjale antyproliferacyjnym jak np. CellCept lub  onkostatycznym jak rapamycyna lub everolimus. Rejestracja  Sirolimus jest antybiotykiem z rodziny makrolidów, strukturalnie zbliżonym do FK-506.
Został wyizolowany w połowie lat 70-tych z hodowli promieniowca Streptomyces hygroscopicus.
 Preparat jest znany także od kilkunastu lat jako lek hamujący wzrost niektórych nowotworów. Ten aspekt może mieć istotne znaczenie w transplantologii klinicznej.
Działania uboczne rapamycyny  zostały dość dobrze poznane. W czasie  okresu jej stosowania ob¬serwowano: zaburzenia lipidowe, trombocytopenię, niedokrwistość, wzrost aktywności transaminaz, upośledzenie gojenia ran.
Nefrotoksycznośc, choć mniejsza niż inhibitorów kalcyneuryny ma charakter tubulotoksycznośc.Dotychczasowe wyniki dowodzą braku neurotoksyczności. Nie ma też działania diabetogennego. Opublikowano interesujące pierwsze doniesie¬nie z pilotażowego badania nad zastosowaniem RAPA po przeszczepieniu wątroby. Pojawiły się jednak doniesienia potencjalnego związku rapamycyny z epizodami zakrzepowymi w tętnicy wątrobowej nakazujące rozważne ustalanie wskazań do stosowania RAPA w bezpośrednim okresie po OLT. Dalsze randomizowane ba¬dania z pewnością potwierdzą miejsce rapamycyny w le¬czeniu immunosupresyjnym po OLT szczególnie w aspekcie wpływu na proces przewlekłego odrzucania oraz nowotworzenia.

Unikać należy stosowania preparatów propagujących rozwój choroby metastatycznej po transplantacji. W świetle przeprowadzonych badań cyklosporyna wpływa na ten proces negatywnie.
Dużej ostrożności we wczesnym okresie potransplantacyjnym wymaga stosowanie rapamycyny. Możliwość wystąpienia powikłań naczyniowych: zakrzep tętnicy wątrobowej, ogranicza jej zastosowanie w bezpośrednim okresie potransplantacyjnym (A). Zalecamy podawanie rapamycyny w schematach leczenia immunosupresyjnego nie wcześniej niż po 1 miesiąca od przeszczepienia (D).Do rozważenia  uzupełniająca chemioterapia w każdym przypadku indywidualnie.   
Preparat zarejestrowany został tylko do leczenia po przeszczepieniu nerki.
Preparat handlowy –Rapamune firmy Wyeth tabletki 1mg i roztwór doustny 0,001g/ml. Preparat jest zarejestrowany tyko do leczenia po przeszczepieniu nerki.

Ewerolimus- pochodna rapamycyny, charakteryzuje się większą biodostępnością krótszym okresem półtrwania i  nie wymaga stosowania odstępu czasowego podczas stosowania z inhibitorami kalcyneuryny. Cyklosporyna zwiększa istotnie dostępność biologiczną ewerolimusu, w związku z czym w trakcie zmiany dawkowania cyklosporyny konieczna może być modyfikacja dawkowania ewerolimusu. Profil działań niepożądanych podobny jak w przypadku rapamycyny. Monitorowanie poziomu leku po 12 godzinach po przyjęciu poprzedniej dawki. Zalecane poziomy ewerolimusa 3-12ng/ml w zależności od czasu po przeszczepieniu i stosowanego schematu immunosupresji.
Preparat handlowy:  Certican firmy Novartis tabletki 0,25mg i tabletki 0,75mg.Preparat posiada rejestrację tyko do leczenia po przeszczepieniu nerki i serca.

 
ZASADY KOJARZENIA LEKÓW IMMUNOSUPRESYJNYCH W SZCZEGÓLNYCH PRZYPADKACH KLINICZNYCH
Indywidualizacja immunosupresji

1. Niewydolność nerek
Bacznej uwagi klinicysty i modyfikacji leczenia immunosupresyjnego wymagają chorzy z upośledzoną funkcją nerek zarówno przed jak i po transplantacji wątroby.
U biorców z niewydolnością nerek zalecane są schematy leczenia immunosupresyjnego z zastosowaniem przeciwciał antylimfocytarnych podawanych w bezpośrednim okresie potransplantacyjnym, umożliwiające odroczenie rozpoczęcia leczenia inhibitorami kalcyneuryny.
W praktyce klinicznej znajdują zastosowanie głów¬nie przeciwciała  przeciwko limfocytom.

Przeciwciała poliklonalne jako leki immunosupresyjne zaczęto stosować już w latach siedemdziesiątych. ATG i ALG silnie hamują proliferacje i funkcję efektorową alloreaktywnych limfocytów biorących udział w procesie odrzucania przeszczepu. Zawierają przeciw¬ciała specyficzne skierowane przeciwko cząsteczkom na powierzchni komórek T CD2, CD3, CD4, CD18, HLA--DR). Zawierają też cytotoksyczne i opsonizujące prze¬ciwciała, które usuwają limfocyty T z krążenia.
ATG i ALG są stosowane w indukcji leczenia immunosupresyjnego oraz w leczeniu procesu ostrego sterydoopornego odrzuca¬nia przeszczepu.
Przeciwciała monoklonalne OKT3(wysoko oczysz¬czone monoklonalne mysie IgG 2a) zostały wprowadzo¬ne do leczenia w latach osiemdziesiątych. Stanowiły wówczas najnowszą generację leków immunosupresyjnych. Punktem docelowym OKT3 jest łańcuch c kom¬pleksu CD3/TCR.
Blokowanie receptora CD3 uniemożliwia rozpozna¬nie alloantygenu przez limfocyty T.
Standardowo stosuje się je jako lek drugiego rzutu w leczeniu ostrego sterydoopornego odrzucania. Podobnie jak przeciwciała poliklonalne OKT3 może być zastosowany w indukcji leczenia immunosupresyjnego w odpowiednim schemacie z opóźnionym wdrożeniem (7-10 dzień) inhibitorów kalcyneuryny u biorców upośledzoną funkcja nerek.
Od niedawna w praktyce klinicznej stosowane są no¬woczesne, humanizowane surowice monoklonalne, ce¬chujące się wysoką specyficznością działania. Skierowa¬ne są przeciwko receptorom subpopulacji komórek immunologicznie kompetentnych (anty CD-25), kluczo¬wych w inicjacji procesu ostrego odrzucania. Do nich należą: zenapax(daclizumab) i simulekt(basiliximab). Oto krótka ich charaktery-styka.
Zenapax to specyficzne humanizowane przeciwciała skierowane przeciwko podjednostce Tac(IL-2Ralfa) re¬ceptora dla IL-2 obecnej tylko na zaktywowanych limfo¬cytach T. Hamuje ich aktywację i proliferację klonalną zależną od IL-2, kluczowego procesu odpowiedzi ko¬mórkowej w reakcji odrzucania.
Zenapax powtórzony pięciokrotnie w odstępach dwutygodnio¬wych wysyca receptor TAC na około 120 dni. Nie stwier¬dzono istotnych zmian w ilości limfocytów i ich fenoty¬pie po podaniu zenapaxu.
W badaniach III fazy prowadzonych w 74 ośrodkach udowodniono skuteczność immunosupresyjną leku w skojarzeniu z cyklosporyną, mykofenolanem mofetilu (MMF) i sterydami. W opisanej analizie obserwowano także skuteczność  Zenapaxu w skojarzeniu z kortykosteroidami oraz MMF lub AZA w schematach z redukcja bądź opóźnionym wdrożeniem inhibitorów kalcyneuryny.  Istnieją także doniesie-nia o skuteczności zenapaxu u chorych po transplantacji wątroby. Ich zastosowanie zmniejsza częstość ostrego odrzucania, poprawia przeżycie przeszczepów i pacjen¬tów. Na podstawie dotychczasowych obserwacji nie stwierdzono by dodany do standartowych schematów immunosupresyjnych zwiększał częstość infekcji czy ry¬zyko rozwoju chorób limfoproliferacyjnych.
Preparat podaje się w dawce inicjującej przed trans¬plantacją w ilości l mg/kg w krótkim wlewie dożylnym. Liczba kolejnych dawek, jakie podaje się po przeszcze¬pieniu wątroby, a także odstęp pomiędzy dawkami nie są ściśle ustalone i zależą od indywidualnych schematów stosowanych w różnych ośrodkach. Ze względu na ogra¬niczone doświadczenie ze stosowaniem zenapaxu lek wymaga dalszej oceny klinicznej.
Bezpieczeństwo stosowania preparatu oceniano u chorych otrzymujących jednocześnie dwu- lub trzylekowy schemat leczenia immunosupresyjnego. Nie stwierdzono dowodów toksyczności zenapaxu.
Simulect (Basiliximab) to preparat monoklonalnych chimerycznych (człowiek/mysz) przeciwciał przeciwko łańcuchowi alfa receptora dla IL-2. Preparat charakte¬ryzuje się długim okresem półtrwania 1-2 tygodnie. Obecnie znajduje się w III fazie badań klinicznych. Pierwsza dawka jest podawana bezpośrednio po trans¬plantacji. Kolejną zazwyczaj podaje się pomiędzy l a 5 dniem po transplantacji. Dawka całkowita wynosi 40 mg leku. W naszym ośrodku stosujemy simulekt w dwóch dawkach po 20 mg, podawanych w dniu O i 4 po prze¬szczepieniu wątroby. Simulekt podaje łącznie z glikokortykoidami, cyklosporyną i azatiopryną lub Cell Ceptem (MMF).
 
 
Schemat indukcji immunosupresji  może składać się z jednego z następujących preparatów:

1.Przeciwciała monoklonalne:  Zenapax  lub Simulekt
Zenapax w dobie „O” 1mg/kg i.v. w fazie anhepatycznej a następnie kolejne dawki w 2, 4,6,8 tygodniu
Lub 2mg/kg i.v. w dobie „0” jako pojedyncza dawka
Lub 2mg/kg i.v. w dobie”0” i dobie 5

Simulect 20 mg i.v. w dobie 0 w fazie anhepatycznej  oraz w dobie  4 po transplantacji lub przeciwciała poliklonalne drugi wybór ATG(Fresenius) 9mg/kg 1 dawka przed reperfuzją.
Prospektywne badania wykazały większą skuteczność leczenia inhibitorami receptora interleukiny –2  w porównaniu do ATG w sensie zmniejszania epizodów ostrego odrzucania.
Ponadto  liczba poważnych powikłań infekcyjnych była znacząco niższa w pierwszej grupie (A).
Generalnie ATG i OKT3 rezerwuje się do leczenia sterydoopornego procesu odrzucania.
Przeciwciało anty CD 52(alemtuzumab)  jest humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko cząsteczce CD 52 obecnej na limfocytach  T i B. Po podaniu leku obserwuje się deplecję  limfocytów T i B która utrzymuje się tygodniami do miesięcy. Lek ten najprawdopodobniej odgrywa rolę  nie tylko  w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej, ale także bierze udział w indukcji tolerancji immunologicznej.
Preparat handlowy : Mab- Campath firmy Genzym Europe/ Bayer Schering – koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji0,03g/ml. Nie zarejestrowany jako lek do leczenia po przeszczepieniu narządów.
W przypadku nefrotoksyczności związanej ze stosowaniem inhibitorów kalcyneuryny po transplantacji wskazana jest konwersja leczenia z zastosowaniem mykofenolanu mofetilu. 
MMF w porównaniu do azatiopryny wykazuje bardziej selektywne działanie cytosta¬tyczne wobec limfocytów niż w stosunku do innych ko¬mórek. Wykazuje w porównaniu do Aza mniejsze działanie mielotoksyczne. W dawkach terapeutycznych stosowanych u lu¬dzi preparat nie upośledza funkcji neutrofilów: chemotaksji i fagocytozy bakterii.
Jest prolekiem, metabolizowanym w wątrobie do czynnej postaci kwasu mykofenolowego.
MMF znajduje zastosowanie w podstawowych schematach leczenia immunosupresyjnego w profilakty¬ce odrzucania. Posiada też własności, uzasadniające stosowanie w toczącym się procesie ostrego odrzucania. MMF wydaje się być również skuteczny w leczeniu opornego na leczenie ostrego odrzucania (tzw. „rescue therapy"). Ze względu na hamowanie proliferacji komó¬rek mięśni gładkich stosowany jest w leczeniu przewle-kłego procesu odrzucania (potencjalny wpływ na komponentę naczyniową tego procesu). Niezbędne są jed¬nak dalsze badania dokumentujące skuteczność leku i ustalające rolę MMF w prewencji przewlekłego odrzu-cania.
Jest stosowany w kombinacji z cyklosporyną lub FK¬-506. .Monitorować można również poziom leku we krwi. Zalecana dawka to  2g/dobę, zależnie od stosowanego schematu immunosupresji. W dalszej obserwacji może być redukowana do dawki optymalnej dla każdego chorego indywidualnie.
Wiadomo już dziś bowiem, iż działania uboczne MMF zależne są od stosowanej dawki.
Ta korelacja jest szczególnie ważna w aspekcie większej podatności na zakażenia oraz zwiększonego ryzyka rozwoju choroby nowotworowej. Dlatego też zaleca się stosowanie raczej 2 g/dobę, a nie 3 g/dobę mykofenolanu mofetilu. Chorzy w starszym wieku otrzymujący MMF w terapii skojarzo¬nej z innymi lekami immunosupresyjnymi są szczególnie narażeni na wystąpienie działań niepożądanych.

W przypadku nietolerancji podawanej dawki mykofenolanu mofetilu należy zmniejszyć i/lub zmienić sposób dawkowania.
 Myfortic ( mykofenolan sodu) firmy Novartis: tabletki powlekane dojelitowe 360 mg i tabletki powlekane dojelitowe 180mg. Lek posiada rejestrację wyłącznie do leczenia po przeszczepieniu nerki. Dawka Myforticu  360 mg odpowiada dawce 0,5g  Cell- Ceptu. Myfortic jest formułą o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej ( w jelicie), dlatego T max jest nieco opóźniony w stosunku do T max Cell- Ceptu  natomiast ekspozycja jest podobna

2.Choroby układu krążenia: nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa
  
Wskazana modyfikacja leczenia immunosupresyjnego i stosowanie protokółów leczenia o najmniejszym potencjale działań niepożądanych w zakresie układu krążenia, najlepiej w każdym przypadku indywidualnie. Ogólne wytyczne to: wybór schematu leczenia w oparciu o  prograf (A,B), stosowanie schematów opartych na mykofenolanie mofetilu lub azatioprynie oraz możliwie niskich dawkach glikokorykoidów.


3.Zaburzenia metaboliczne :

1.zaburzenia lipidowe – zalecane są leki o obojętnym profilu metabolicznym np. azatiopryna, mykofenolan mofetilu,  redukcja dawki lub odstawienie stosowanych inhibitorów kalcyneuryny oraz  glikokortykoidów, o ile to możliwe
2. zaburzenia węglowodanowe- zalecany schematy leczenia o najmniejszym wpływie diabetogennym np. z ograniczeniem lub unikaniem skojarzenia glikokorykoidów i prografu.
3. osteoporoza – redukcja lub odstawienie glikokortykoidów, modyfikacja dawki inhibitorów kalcyneuryny. Doniesienia w literaturze wskazują na możliwy negatywny wpływ na przemianę tkanki kostnej. Dane pochodzą z badań na zwierzętach. Trudno jest ocenić bezpośredni wpływ u ludzi , gdyż leki te są rzadko podawane w monoterapii. Dostępne wyniki  badań klinicznych wskazują na podobny negatywny wpływ na kostna tkankę ludzka. Generalnie w przypadkach nasilonej osteoporozy należy rozważyć modyfikacje ich dawki. Preferowane powinny być leki pozbawione negatywnego wpływu na metabolizm tkanki kostnej: azatiopryna, mykofenolan mofetilu, rapamycyna . Nie udowodniono dotychczas ich negatywnego wpływu na metabolizm tkanki kostnej.

OSTRE ODRZUCANIE

I. Proces ostrego odrzucania we wczesnym okresie po transplantacji

Rozpoznany proces ostrego odrzucania we wczesnym okresie po transplantacji (pierwszy tydzień) należy leczyć pulsami methylprednisolonu  500-1000mg i.v przez trzy kolejne dni. Ustalenie rozpoznania w oparciu o wynik badania histologicznego bioptatu wątroby. Ocena morfologiczna poszerzona o dodatkowe barwienie w kierunku C4d pozwala na rozpoznanie rodzaju odrzucania: ostre odrzucanie komórkowe  (zależne od limfocytów T) lub ostre odrzucanie zależne od przeciwciał (humoralne). Odrzucanie ocenione w skali   na 1  stopień wg. klasyfikacji RAI przebiegające z umiarkowanym pogorszeniem parametrów biochemicznych można leczyć  poprzez ustalenie adekwatnego poziomu leczenia podstawowego.
Wymagane jest dalsze staranne monitorowanie funkcji przeszczepu i w przypadku pogarszania się parametrów biochemicznych wskazujących na toczący się proces odrzucania wskazana ponowna biopsja wątroby i dalsze odpowiednio intensywne leczenie immunosupresyjne z uwzględnieniem pulsów methylprednizolonu . W przypadkach gwałtownego pogarszania funkcji wątroby po wykluczeniu innych zwłaszcza naczyniowych przyczyn pogorszenia funkcji wątroby, do rozważenia leczenie ATG. 
W przypadku objawów klinicznych retencji sodu i wody w okresie sterydoterapii wskazane leczenie moczopędne. W przypadku wzrostu wartości ciśnienia tętniczego włączyć należy leki hypotensyjne.
W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych rozważyć podanie w trakcie leczenia 1 ampułki siarczanu magnezu i.v. przed podaniem methylprednisolonu.

II. Sterydooporne odrzucanie przeszczepu

Sterydoterapia jest skuteczna w ponad 90% przypadków. Brak skuteczności leczenia methylprednizolonem upoważnia do rozpoznania sterydoopornego odrzucania.
 
Rozpoznanie należy potwierdzić badaniem histopatologicznym bioptatu wątroby. Sterydooporne odrzucanie  jest wskazaniem do leczenia przeciwciałami poliklonalnymi ATG lub  monoklonalnymi OKT3 ( lek drugiego rzutu, na import docelowy).

Leczenie ATG
Przed rozpoczęciem leczenia obowiązuje próba śródskórna w rozcieńczeniu 1:1000. Zalecana jest premedykacja z użyciem glikokortkosteroidów i leków przeciwhistaminowych. Pierwsza  dawka  wynosi  2,5 mg/kg  m.c.  Thymoglobuliny  lub   5,0 mg/kg m.c.-  ATG we wlewie dożylnym  trwającym  6 godzin.  Terapia wymaga monitorowania: codzienne oznaczanie leukocytozy oraz liczby płytek. Leczenie trwa do 10 dni lub krócej zależnie od odpowiedzi terapeutycznej.

Wskazane odstawienie  bądź znaczna redukcja dawki cyklosporyny i Azatiopryny.
       
Obowiązuje profilaktyka anty- CMV. Gancyklowir dożylnie przez okres stosowania przeciwciał minimum 10 dni a następnie doustnie przez kolejne 14 dni lub dłużej zależnie od indywidualnych wskazań. Dalsza profilaktyka przeciwwirusowa – do rozważenia Acyklowir doustnie.  
W przypadku leukopenii < 1500 /mm3 do rozważenia zastosowanie preparatu immunoglobulin.

W dalszym postępowaniu do rozważenia modyfikacja leczenia podstawowego schematu leczenia: podwyższenie zalecanych poziomów terapeutycznych stosowanych leków immunosupresyjnych bądź konwersja leczenia immunosupresyjnego. Pacjenci leczeni cyklosporyna otrzymają leczenie prografem.
Pacjenci leczeni prografem do rozważenia dołączenie mykofenolanu mofetilu.
 

III. Proces ostrego odrzucania w późnym okresie po transplantacji
 
Ostre odrzucanie przeszczepu, które wystąpiło w późnym okresie po transplantacji (powiej 6 miesięcy) intensywne leczenie pulsami methylprednisolonu 500-1000mg przez trzy kolejne dni. Do rozważenia ponadto modyfikacja podstawowego leczenia immunosupresyjnego np. konwersja Cyklosporyny na prograf, dołączenia mykofenolanu mofetilu lub zamiana azatiopryny na mykofenolan mofetilu. 

PRZEWLEKŁE ODRZUCANIE

Wprowadzenie do leczenia Prografu i Mykofenola¬nu mofetilu tworzyło nowe możliwości leczenia przewle¬kłego procesu odrzucania. Szereg opublikowanych obiecujących rezultatów tzw. „leczenia ratunkowego" zwłaszcza prografem może stać się podstawą do szersze¬go ich stosowania. Rapamycyna z uwagi na mechanizm działania antyproliferacyjnego postrzegana jest jako potencjalny lek modulujący proces przewlekłego odrzucania. Dostępne obecnie dane kliniczne są nadal niewystarczające i wymagają dalszej obserwacji.
 
Wobec braku udowodnionej skuteczności glikokorykoidów w zwiększonych dawkach,  rozważyć należy w pierwszej kolejności konwersję leczenia immunosupresyjnego na prograf oraz podwyższenie poziomu terapeutycznego leku. Następnie rozważyć należy dołączenie mykofenolaanu mofetilu w dawce 2g/dobę lub rapamycyny.


RETRANSPLANTACJA

W przypadku retransplantacji schemat leczenia immunosupresyjnego należy konstruować indywidualnie zależnie od przyczyny niewydolności pierwszego przeszczepu.
Bardziej intensywne leczenie immnuosupresyjne należy zaproponować biorcy poddanemu retransplantacji z powodu przewlekłego odrzucania.
W przypadku nawrotu choroby podstawowej i pozapalnego uszkodzenia wątroby (HBV,HCV) schemat pierwszy z zastosowaniem glikokorykoidów i prografu.
W przypadku powikłań naczyniowych zakrzep tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej nie jest niezbędne intensywne leczenie immunosupresyjne. Również schemat pierwszy może być zastosowany. Należy zawsze  indywidualnie, w każdym przypadku  uwzględniać przyczynę wystąpienia tych powikłań oraz współistniejące obciążenia kliniczne.

Lekarz klinicysta prowadząc leczenie chorego po przeszczepieniu powinien pamiętać o ważnych interakcjach pomiędzy lekami immunosupresyjnymi a szeregiem preparatów, które potencjalnie mogą być podane biorcy przeszczepu. Najważniejsze z nich zestawiono w tabelach 1 i 2 na końcu opracowania.


PROFILAKTYKA OGÓLNA PO PRZESZCZEPIENIU WĄTROBY

Profilaktyka ogólna po transplantacji wątroby obejmuje podawanie preparatów zapobiegających wystąpieniu poważnych infekcji.
Profilaktyka ta obejmuje:
Profilaktykę infekcji wirusowych szczególnie CMV i HSV, z zastosowaniem gancykloviru ok. 10 dnia w dawkach 5mg/kg co drugi dzień przez okres hospitalizacji po transplantacji a następnie kontynuowanie preparatem doustnym gancyklowiru. Można stosować Heviran przez okres łącznie 4 miesięcy po OLT. Obowiązuje dostosowanie dawki adekwatnie do funkcji nerek.
Profilaktyka lokalnych zakażeń Candida– zalecana jest  nystatyna 3x 1tab przez okres 3-4 miesięcy po OLT. W przypadku udokumetowanych zakażeń grzybiczych wymagającymi zastosowania innych preparatów przeciwgrzybiczych należy zastosować odpowiedni lek.
W przypadku wczesnych retransplantacji ( w okresie 1 roku), transplantacji chorych z nadostrą niewydolnością wątroby oraz uprzednio leczonych przed transplantacją  immunosupresyjnie biorców z marskością wątroby w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia wątroby do rozważenia profilaktyka zakażenia apergillus. Podaje się amfoterycynę B w dawce 0,25mg/kg od 1 do 10 dnia.
 
Profilaktyka zakażenia pierwotniakiem Pneumocystis carinii(PCP) dotyczy chorych, którzy przebyli w przeszłości PCP lub otrzymują nasiloną immunosupresję. Proponuje się podawanie Biseptolu 480mg/dobę lub 3x w tygodniu 960mg/d doustnie przez okres 3 –6 miesięcy. W niektórych ośrodkach stosuje się inhalacje z pentamidyny 1x300mg przez okres 4 tygodni.

Pacjenci otrzymują także profilaktykę choroby wrzodowej. Podaje się blokery receptorów H2 lub inhibitorów pompy protonowej w okresie kortykoterapii. Przedłużonego leczenia wymagają zwłaszcza pacjenci ze zmianami zapalnymi błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy oraz chorzy z przebytą chorobą wrzodową.

Trwają nadal badania kliniczne i ekspery¬mentalne w poszukiwaniu nowych rozwiązań w zakresie leczenia immunosupresyjnego po OLT. Wszelkie starania zmierzają ku temu, by zaproponować optymalne lecze¬nie, zapewniające nie tylko adekwatną immunosupresję układu immunologicznego biorcy ale jednocześnie po to by zredukować niepożądane działania uboczne oraz wczesne i późne powikłania leczenia immunosupresyjne¬go.

Przedstawione powyżej propozycje leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu wątroby to zalecenia ogólne. W codziennej praktyce klinicznej należy brać pod uwagę indywidualne wskazania kliniczne do wyboru optymalnego schematu leczenia uwzględniającego chorobę podstawową, współistniejące schorzenia, ogólny  stan zdrowia pacjenta oraz obserwowane działania niepożądane dotychczas stosowanych leków. Dopuszczalne są modyfikacje podanych standardów  leczenia immunosupresyjnego po transplantacji wątroby uwzględniające wymienione czynniki.

Tabela 1. Interakcje cyklosporyny i prografu

Tabela 2 Leki zwiekszające nefrotoksyczność CsA