Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu nerki

1. UWAGI OGÓLNE
Czynniki rokownicze
Rokowanie jest gorsze gdy ośrodek  transplantacyjny ma małe doświadczenie  oraz  ograniczone  możliwości finansowe.  Poprawia rokowanie    dobra organizacja pracy ośrodka i odpowiednia, w miarę możliwości indywidualizowana  immunosupresja.
Czynniki zależne od biorcy
Wiek.  najlepsze wyniki uzyskuje się u  biorców  w wieku 19-30, nieco  gorsze  31-50 lat i   wyraźnie  gorsze  u biorców młodszych i starszych.  Szanse  przeżycia pacjentów  przez 5 lat   wynoszą  odpowiednio  dla  grupy  60- 70  lat   59%   zaś dla grupy powyżej  70 roku życia  41%. Płeć  biorcy  nie ma  wpływu  na wyniki.
Dobór w zakresie antygenów HLA i stopień uczulenia. U chorych o dużym ryzyku immunologicznym (kolejne przeszczepienie po odrzuceniu pierwszego narządu, miano PRA powyżej 50%   wyniki są  gorsze). Chorzy wysokouczuleni  (miano PRA>80%) wymagają odpowiedniej, bardziej agresywnej immunosupresji zwłaszcza w okresie początkowym (stosowanie leczenia indukcyjnego).
Choroba podstawowa. Najgorsze wyniki uzyskuje się u chorych ze stwardnieniem  kłębuszków  nerkowych  w przebiegu nadciśnienia tętniczego, z nefropatią cukrzycową, pośrednie - w zakażeniach układu moczowego i glomerulopatiach  (z wyjątkiem postaci o dużym ryzyku nawrotu)  najlepsze zaś  w torbielowatości nerek.
Stan innych narządów i układów oraz choroby współistniejące: stan  układu krążenia, zaburzenia lipidowe, cukrzyca zwiększają ryzyko zgonu z czynnym przeszczepem.         
Czynniki zależne  od dawcy
Dawcy żywi. W przypadku pełnej zgodności antygenów HLA między biorcą i dawcą wyniki odległe są bardzo dobre, nieco gorsze w  przypadku przeszczepienia od rodzeństwa lub rodziców. Gdy dawcą jest daleki krewny, lub osoba niespokrewniona (partner)  wyniki są nieco gorsze  ale  nie ma między nimi wyraźnych różnic.   Płeć dawcy i biorcy  nie odgrywają istotnej  roli.  
Zmarły dawca.  Istotne znaczenie ma czy narząd pobrany został od dawcy standardowego (młody, hemodynamicznie stabilny) czy też od dawcy  o rozszerzonych kryteriach (dawne określenie dawca marginalny). Wyniki w tej drugiej sytuacji są znacznie gorsze.  Najważniejszym czynnikiem rokowniczym jest wiek zmarłego dawcy. Najlepsze  wyniki daje skojarzenie  młody dawca -młody biorca.  Gorsze  wyniki  uzyskuje się  w skojarzeniach  młody  dawca – starszy biorca, starszy  dawca - młody biorca  i najgorsze  w połączeniu  stary dawca – stary biorca.  
Czas niedokrwienia. Przedłużający się czas niedokrwienia pogarsza wyniki. Najlepsze wyniki przeżycia przeszczepu nerki uzyskuje się gdy całkowity czas niedokrwienia nie przekracza  24 godzin.
 
Leki immunosupresyjne dostępne w Polsce

1. Leki hamujące produkcję cytokin biorących udział w aktywacji komórek i ich klonalnej  ekspansji.          
    • inhibitory   kalcyneuryny (CNI):  cyklosporyna  (CsA) - Neoral, Equoral, tacrolimus  (TAC) – Prograf, takrolimus o przedłużonym uwalnianiu  -Advagraf
    • inhibitory sygnału proliferacji PSIs (inhibitory mTOR): sirolimus (RAPA),  Rapamune ,  everolimus (EVERL)-  Certican
    • glikokortykosteroidy  (GS):  prednizon - Encorton, prednizolon - Fenicort, Solupred,  metylprednizolon  (MP) -  Solumedrol, Medrol, Metypred
2. Leki hamujące  podziały komórkowe.
    • nieselektywne  -  azatiopryna (AZA) – Imuran
    • selektywne - mykofenolan mofetylu (MMF) - CellCept - mykofenolan sodu (MPS) - Myfortic
3. Preparaty biologiczne -  blokujące receptory komórkowe.
    • Przeciwciała  poliklonalne - globuliny antytymocytarne lub antylimfocytarne  ATG Fresenius, Thymoglobuline (Genzyme)
    •Przeciwciała  monoklonalne -                          

•         antyCD3  -   OKT3  (mysie)  / tylko w imporcie docelowym/
•         antyCD25  (IL-2R)  skierowane przeciwko  łańcuchowi    receptora    dla interleukiny-2 
•         humanizowane -    daclizumab – Zenapax,
•         chimeryczne -  basiliximab – Simulect
•         antyCD20-  rituximab: Rituxan, MabThera- nie zarejestrowany w Polsce do stosowania w transplantologii
•         anty CD52-  alemtuzumab: Campath –nie zarejestrowany w Polsce do stosowania w transplantologii

4.  Leki i procedury ponadstandardowe.
    •    ludzkie globuliny poliwalentne 
    •    plazmafereza, immunoadsorpcja 

Zasady immunosupresji

1. Skojarzone leczenie kilkoma lekami o różnych mechanizmach działania i stosowanie     możliwie najniższych dawek  terapeutycznych.
2. Stosowane wyższych dawek leków  w okresie pooperacyjnym z następowym ich obniżaniem,  a u niektórych chorych  zmniejszenie   liczby stosowanych leków.
3. Nieobniżanie równocześnie dawek dwóch leków. Ewentualne przejściowe podwyższenie dawki  innego   stosowanego  leku.
4. Odrzucanie  przeszczepionego narządu  jest zawsze wynikiem zbyt niskiej immunosupresji, co nie oznacza, że zawsze można ją zwiększyć (np. przy   współistniejącym  zakażeniu).
5. Glikokortykosteroidy  są   lekiem z wyboru w leczeniu epizodów ostrego odrzucania. 
6. Globuliny antytymocytarne: ATG Fresenius, Thymoglobuline stosuje  się  zarówno w leczeniu epizodów odrzucania   opornych  na GS jak i  w indukcji  immunosupresji w specjalnych przypadkach (chorzy  o wysokim mianie PRA, protokoły immunosupresji z bardzo  szybkim lub szybkim odstawianiem glikokortykosteroidów-  steroid avoidance lub steroid sparing protocols.
7.Podanie  indukcji  przeciwciałami  zmniejsza  częstość  epizodów ostrego odrzucania  podczas stosowania  każdej  kombinacji  wymienionych leków.
Przeciwciała  monoklonalne  anty  CD25: daclizumab (Zenapax),  basiliximab (Simulect)  stosowane  są wyłącznie  w  immunosupresji indukcyjnej. Przeciwciała monoklonalne anty IL-2R  są stosowane zwykle u chorych podwyższonego ryzyka (wysoko uczuleni,  drugie i kolejne przeszczepienie), planowane wczesne odstawianie GS, nerki od żywych dawców.  
Przeciwciała  poliklonalne  są używane zarówno w leczeniu  epizodów  steroidoopornego  ostrego odrzucania  jak i   w indukcji  u chorych  wysokiego ryzyka  oraz w protokołach z planowanym  bardzo szybkim odstawieniem GS.
Przeciwciało monoklonalne mysie  antyCD3  (OKT3) jest stosowane  wyjątkowo,  w leczeniu   steroidoopornego  odrzucania   lub  w indukcji  u chorych  wysokiego  ryzyka  uczulonych  na  globuliny  królicze. Wymaga importu  docelowego.

Standardowy schemat immunosupresji po transplantacji nerki to:
inhibitor kalcyneuryny + lek antyproliferacyjny +GS
Najczęściej:     Neoral/Prograf + CellCept/Myfortic + GS
Jego stosowanie zapewnia  roczne przeżycie przeszczepu w 90-95% i częstość epizodów ostrego odrzucania nie przekraczającą 20%. 
Skuteczność leków immunosupresyjnych
Najczęstszym miernikiem aktywności immunosupresji w badaniach klinicznych, jest  liczba, czas wystąpienia i ciężkość (steroidooporność) epizodów ostrego odrzucania.
Immunosupresja dwulekowa a  ostre  odrzucanie ( ± placebo ).
Skuteczność leków immunosupresyjnych   stosowanych  w połączeniu z GS  w zapobieganiu  ostrego odrzucania  /terapia  dwulekowa/ w czasie pierwszych 6 miesięcy można  przedstawić   następująco:
                               TAC   >   CsA   >    RAPA   =    MMF/MPS  >  AZA
Nie  dotyczy to  innych  możliwych  skojarzeń  tych leków ze sobą.

1.Neoral   czy  Prograf.  Neoral i Prograf w połączeniu z CellCeptem oraz GS   pozwalają  na osiągnięcie równorzędnego przeżycia pacjentów z czynnym przeszczepem nerki przez co najmniej pięć lat. Ponieważ podczas stosowania każdego z nich w skojarzeniu z CellCeptem  epizody ostrego odrzucania we wczesnym okresie po przeszczepieniu nerki występują z podobną częstością i oba są nefrotoksyczne to należy kierować się zapobieganiem  objawom  niepożądanym takim jak nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, cukrzyca, neurotoksyczność, niekiedy objawy kosmetyczne. 
2. Advagraf czy Prograf    W randomizowanych badaniach skuteczność advagrafu jest porównywalna do prografu. Podawanie tej postaci farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu nie zmienia zasad monitorowania stężenia takrolimusu we krwi, prowadzi natomiast do obniżenia stężenia maksymalnego po podaniu leku. Teoretycznie poprawia się  profil bezpieczeństwa terapii (zmniejszenie nefrotoksyczności i neurotoksyczności). W założeniach stosowanie leku raz na dobę (rano) powinno wpłynąć korzystnie na adherencję pacjentów to zaleceń lekarza prowadzącego.
3. Neoral  czy Equoral. W  protokołach  z zastosowaniem cyklosporyny  podajemy nazwę  środka leczniczego  Neoral zamiast CsA. Spowodowane jest  to tym, że  wszystkie zalecenia  to jest  dawkowanie,  sposób monitorowania, częstość epizodów ostrego odrzucania i informacje o wynikach  oparto na doświadczeniach z tym lekiem. Equoral jest produktem generycznym  cyklosporyny A i został uznany przez Urząd Rejestracji Leków w Polsce jako lek równorzędny z Neoralem. Podczas stosowania Equoralu zaleca się takie  samo dawkowanie i monitorowanie  jak podczas stosowania Neoralu. Niedostępne są wyniki badań randomizowanych porównujących skuteczność i bezpieczeństwo preparatu  Equoral w porównaniu z Neoralem w  populacji biorców przeszczepu nerki.  W przypadku zamiany  Neoralu na Equoral lub  odwrotnie  obowiązują   zalecenia   Konsultanta Krajowego  ds. Transplantologii  Klinicznej  (Nefrologia i Dializoterapia Polska 2004,8,39-40).      
4.  Azatiopryna  czy  CellCept.  Immunosupresja  trójlekowa  z  CellCeptem  niezależnie od użytego inhibitora kalcyneuryny w przeszczepianiu nerek zmniejsza ryzyko niepowodzenia o 20%, zmniejsza odsetek epizodów ostrego odrzucania,  poprawia  przeżycie chorych z czynnym przeszczepem nerki  zarówno roczne  jak i wieloletnie. Stosowanie CellCeptu  umożliwia  w   wybranych przypadkach zmniejszenie dawek inhibitorów kalcyneuryny, zmniejszenie dawki  steroidów, odstawienie GS  lub wczesne zaniechanie ich stosowania.                                
5. CellCept  czy Myfortic. Czynną cząsteczką w obu lekach jest  kwas  mykofenolowy (MPA). Myfortic, jakkolwiek ma  identyczny mechanizm działania, nie jest   preparatem identycznym  z CellCeptem.  Różni się budową  (jest solą sodową  kwasu mykofenolowego), także konfekcjonowaniem  (powlekana tabletka dojelitowa). CellCept jest wchłaniany  w żołądku i może być przyjmowany w czasie  posiłku.  Myfortic wchłaniany  jest w jelitach i można go przyjmować z pokarmem lub bez, najlepiej według jednej opcji. W badaniach klinicznych rejestracyjnych i porejestracyjnych porównujących Myfortic z CellCeptem wykazano równoważność terapeutyczną obu leków. U pacjentów wymagających redukcji dawki CellCeptu z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy rozważyć konwersję na Myfortic.
6. Rapamune  czy Certican. Oba te leki mają podobną  skutecznośc terapeutyczną. Różnią się farmakokinetyką: maksymalne stężenie  występuje szybciej po podaniu Certicanu, a T½ jest krótszy niż podczas stosowania Rapamune, dzięki czemu łatwiej dobrać odpowiednie dawkowanie zwłaszcza przy podejrzeniu działań niepożądanych. Rapamune podaje się raz na dobę.  Certican stosuje się  w dwóch dawkach dobowych. Monitorowanie stężeń everolimusa i sirolimusa   można  wykonywać za  pomocą   HPLC lub TDX.
7. CellCept   czy   Rapamune.  Doświadczenia polskie ze stosowaniem Rapamune są niewielkie.  Ostatnio opublikowane dane amerykańskie ( Meier-Kriesche H-U i inni: Am. J.Transpl 2005,5,2273-2280)  nie dostarczają dowodów na wyższość kojarzenia  Neoralu lub Prografu z Rapamune  nad  skojarzeniem  Neoralu lub Prografu z  CellCeptem.

Zalecany dobór schematu leczenia immunosupresyjnego

Koszty i wyniki
Najtańsze  leczenie to   Neoral   lub Equoral   +   Azatiopryna + glikokortykosteroidy.  Niestety  dobre wyniki  zapewnia ono tylko optymalnym  chorym.  Nadal jest stosowane  w Polsce  u prawie połowy chorych,  ale  są to przeważnie  pacjenci po przeszczepieniu nerki w ubiegłych  latach.  U chorych  de novo  przeważa stosowanie Cellcept w połączeniu z Prografem (w 2007 ponad 70% biorców nerki) .  W Europie i USA  schemat CsA+AZA+GS stosowany jest u  znikomego  odsetka chorych  i ostatnie  dane nie podają już  wyników takiego leczenia. W Polsce, podobnie jak w Europie i USA,  również systematycznie wzrasta odsetek pacjentów leczonych Prografem na niekorzyść Neoralu (w 2007 roku cyklosporynę otrzymywało 30% chorych, a takrolimus 70% chorych).

2. PODSTAWOWE PROTOKOŁY  IMMUNOSUPRESJI W PRZESZCZEPIANIU  NERKI

IMMUNOSUPRESJA Z ZASTOSOWANIEM TRZECH LEKÓW

1. SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI NEORAL+CELLCEPT+GS

 Zasady dalszego stosowania leków:
a.   Encorton:   najczęstszą  doustną dawką początkową  jest 0,5 mg/kg m.c. następnie dawka jest obniżana    do    osiągnięcia 10mg/d  po  3 miesiącach. Bezodrzuceniowy okres 3 miesięcy upoważnia do rozważenia zupełnego odstawienia steroidów. Niektóre ośrodki stosują  metyloprednizolon. Zwykle jest to Medrol lub Metypred w dawkach  odpowiednio niższych  (4 mg metyloprednizolonu = 5 mg prednizonu).      
b. CellCept: Dawka 2 razy 1.0 g jest dawką zalecaną.  Znaczne zmniejszenie dawek CellCeptu lub jego odstawienie  na czas powyżej 7 dni  zwiększa ryzyko wystąpienia ostrego odrzucania.  
Doniesienia literaturowe i wyniki badań randomizowanych wykazują, że terapeutyczne monitorowanie CellCeptu (MPA) poprawia jego skuteczność.   Dostosowanie dawki do AUC MPA zmniejsza ryzyko procesu ostrego odrzucania, natomiast kontrowersyjne są dane dotyczące korelacji z wystąpieniem działań niepożądanych. Wskazane jst  oznaczenie  MPA w   3, 7,  między 10 a14 dobą po transplantacji, dodatkowo przy  przy zmianie leczenia immunosupresyjnego, wystąpieniu procesu ostrego odrzucania  lub działń niepożądanych. CMPA C0 wykazuje niską  korelację z AUC, dlatego oznaczanie AUC jest bardziej wskazne,  istnieją wzory na obliczanie AUC MPA na podstawie 3 pobranych próbek  (20 min, 1 h i 3 h po przyjęciu CellCeptu), można skorzystać z systemu Bayesian. Docelowa zalecana ekspozycja MPA AUC0-12 wynosi 30-60 mg*h/l. Jeżeli ośrodek oznacza tylko C0, to powinno ono wynosić C0 3-5 ng/ml.  Ekspozycja na CellCept wzrasta w ciągu pierwszych 3 miesiecy po transplantacji nawet  o 90%, dlatego wczesna redukcja dawki nie jest wskazana. Lepszą ekspozycję na MPA w skojarzeniu z CsA uzyskuje się przy początkowej  dawce CellCeptu 2.5 g/dobę.  Oznaczanie  MPA nie jest wymagane w rejestracji leku, ale w niektórych przypadkach poprawia to skuteczność leczenia, zwłaszcza wskazane jest: przy  2-lekowym schemacie IS, u pacjentów nie otrzymujących indukcji, przy redukcji CNI, w schematach   bez CNI, przy istotnej zmianie leków IS, opóźnionej czynności przeszczepu, u chorych wysokoimmunizowanych, u dzieci i  młodocianych,  przy zaburzeniach   żołądkowo-jelitowych, ewentualnych interakcjach  lekowych.
c. Neoral:  monitorowanie  stężeń  cyklosporyny w czasie  C0 lub C2  jest obowiązkowe. Zalecane poziomy  C2 (bez względu na metodę oznaczania): 0-2 miesiące- 1500-2000 ng/ml, 2-6 miesięcy - 1100-1500 ng/ml, powyżej 6 miesięcy 800-1000 ng/ml.                   

2. SCHEMAT  IMMUNOSUPRESJI:   NEORAL  +  MYFORTIC + GS

Neoral + GS  jak w protokole  z CellCeptem. Standardowa  dawka dobowa Myforticu  wynosi   1440 mg ( 2 x 720 mg )  i jest równoważna  2,0 CellCeptu.  Nie jest wymagane TDM MPA w rejestracji Myforticu. Poziom C0 MPA nie wykazuje korelacji z AUC  przy leczeniu Myfortickiem,  dlatego jeżeli istnieją wskazania do terapeutycznego monitorowania należy oznaczać  AUC MPA 12-godzinne (krew pobierana po 40 min, 1, 2, 4, 6, 8,10,12 godzinach). W przypadku Myforticu Tmax MPA osiągane jest później, natomiast AUC równoważnych dawek CellCeptu i Myforticu jest porównywalne.

3. SCHEMAT   IMMUNOSUPRESJI:  PROGRAF  +  CELLCEPT + GS

4. SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI ADVAGRAF - CellCept i GS jak w schemacie z Prografem

 Pierwsza dawka Advagrafu, jeśli jest podawana dopiero po zabiegu operacyjnym, powinna uwzględniać 30% niższą biodostępność w pierwszej dobie w porównaniu z Prografem.
Kolejna dawka powinna być równa standardowemu dawkowaniu, od  4 doby biodostępność jest identyczna z preparatem Prograf .
Zasady dalszego stosowania leków:
a. Encorton - dawkowanie niższe niż w leczeniu  Neoralem.   Po osiągnięciu  poziomu terapeutycznego   Prografu/Advagrafu    we  krwi   należy  stopniowo zmniejszać   dawki  prednizonu  tak  aby   osiągnąć    dawkę dobową  10 mg  po 4  tygodniach  i  5  mg  po  3 miesiącach.  U pacjentów   bez epizodów  odrzucania   możliwe jest po tym czasie całkowite  odstawienie  GS.     Szczegóły patrz  niżej.
b. CellCept  Zalecaną do stosowania  w skojarzeniu z takrolimusem  dawką CellCeptu jest 2.0 g/dobę.  Ze względu na wpływ cyklosporyny na krążenie wątrobowo-jelitowe MPA, ekspozycja na MPA przy takrolimusie może być wyższa o około 20%  niż przy leczeniu  CsA,  przy stosowaniu tej samej dawki CellCeptu. Zasady TDM dla MPA są takie same jak przy skojarzeniu CellCeptu z Neoralem. Zbyt niskie dawki  CellCeptu  niezależnie od stosowanego inhibitora kalcyneuryny  zwiększają ryzyko wystąpienia ostrego odrzucania.
c.  Advagraf /Prograf:  dalsze dawkowanie na podstawie monitorowania poziomów w krwi, które w pierwszym miesiącu powinny wynieść   12 –15 ng/ml,   następnie   8 –12,  a po 3 miesiącach 5-8 ng/ml   
Ponieważ   Advagraf/ Prograf  i   CellCept  nawet przy prawidłowym  dawkowaniu mogą  wywoływać   objawy niepożądane  ze strony przewodu pokarmowego,  każdorazowo  należy przeanalizować  dawki  obu leków i zdecydować,  który należy zmniejszyć  lub zrezygnować z jego stosowania.  Biegunka zwiększa  ekspozycję na  Advagraf i Prograf.

5.  SCHEMAT IMMUNOSUPRESJI  ADVAGRAF/PROGRAF  + MYFORTIC + GS
Zalecana dawka Myforticu 720 mg dwa razy na dobę (1440 mg na dobę). Redukcja dawki  w przypadku wystapienia działań  niepożądanych.  Dawkowanie Prografu/Advagrafu i GS tak jak w schematach z CellCeptem.

IMMUNOSUPRESJA Z ZASTOSOWANIEM CZTERECH LEKÓW                                      
            
Tego typu schematy wykorzystywane  są u chorych większego ryzyka immunologicznego, oraz po przeszczepieniu trzustki i nerki. Stosuje się  leczenie indukcyjne  przeciwciałami poliklonalnymi  (Thymoglobuulina lub ATG Fresenius)    lub monoklonalnymi  (daclizumab – Zenapax;  basiliximab – Simulect; anty CD52-  alemtuzumab: Campath),   a następnie skojarzone podawanie trzech leków:
Advagraf/Prograf /Neoral + CellCept /Myfortic  +  GS lub rzadziej Advagraf/Prograf/Neoral+Rapamune/Certican+GS

Leczenie indukcyjne  z wykorzystaniem przeciwciał poliklonalnych

Przeciwciała poliklonalne dostępne w Polsce   to Thymoglobulina  lub  ATG Fresenius.  Po zastosowaniu  leczenia indukcyjnego podaje się jeden z inhibitorów kalcyneuryny  w skojarzeniu z pochodnymi kwasu mykofenolowego oraz z lub bez steroidów.  Zamiast pochodnych kwasu mykofenolowego rzadziej stosuje się inhibitory mTOR -Rapamune/Certican.
    
Globulina antytymocytarna +   Neoral /Advagraf/ Prograf + CellCept/Myfortic + GS
Globulina antytymocytarna + Prograf /Advagraf /Neoral + CellCept/Myfortic  bez  GS
Preparat globuliny. Rozpoczęcie podawania  preparatu globuliny  przed rewaskularyzacją  zapewnia lepsza profilaktykę przeciw uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnemu i ostremu odrzucaniu  niż podawanie jej po zabiegu. Pierwsza dawka preparatu ATG wynosi 3,0 mg mg/kg m.c.,preparatu   Thymoglobuliny 2,5 mg/kg m.c. Przed podaniem globuliny należy wykonać próbę uczuleniową ( w rozcieńczeniu 1:1000) i podać GS iv i phenergan (50mg).
Wlew   dożylny (wskazane wkłucie centralne) globuliny  w  roztworze  0,9%  NaCl rozpocząć 2 godziny  przed  rewaskularyzacją i kontynuować w czasie znieczulenia. Szybkość wlewu dożylnego w ciągu pierwszej godziny nie powinna przekroczyć 1/6 całej dawki początkowej, po znieczuleniu wlew należy  tak uregulować aby jeszcze trwał podczas rewaskularyzacji.Przed rozpoczęciem wlewu podaje się dożylnie metylprednisolon i phenergan. Drugą dawkę podaje się po upływie 24-30 godzin w ilości o połowę mniejszej. Wlew ATG/Thymoglobuline powinien trwać  około 6 h. Trzecią i ewentualne następne  podaje się w wysokości zależnej od liczby komórek CD3+ w krwi obwodowej.Ich liczbę utrzymywać poniżej 50 w mm3 lub codziennie sprawdzać  bezwzględną liczbę limfocytów, którą należy utrzymywać około 50-100 w mm3. Globulina anty-T może zawierać domieszki  przeciwciał  przeciw płytkowych toteż  należy zwracać uwagę na liczbę płytek odpowiednio obniżając dawki leku. Starać się utrzymać liczbę płytek  powyżej 80 000 w mm3. Średnie dawki podtrzymujące wynoszą 1,25 mg/kg m.c. Thymoglobuline lub 2,5-3,0 mg/kg m.c. ATG Fresenius. Sugerowany  czas  leczenia preparatem immunoglobulin antytymocytarnej wynosi 4-7  dni. Może być dłuższy w razie bezmoczu. Dawka łączna ATG zazwyczaj wynosi 12–15 mg/kg m.c.  Dawka łączna Thymoglobuliny wynosi 6-7,5  mg/kg  m.c. MP 250mg i.v. przed  wlewem globulin a dalej jak  w leczeniu standardowym.
CellCept/Myfortic jak   w leczeniu  standardowym.       
Neoral/Advagraf/Prograf doustnie  w zwykłych dawkach do osiągnięciu przez pacjenta poziomów terapeutycznych  we  krwi (cyklosporyny (C0, C2) lub tacrolimusu (C0). W niektórych ośrodkach  preferuje się włączenie inhibitora kalcyneuryny 2-3 dni przed zakończeniem stosowania globuliny antytymocytarnej.
 W czasie bezmoczu w celu  uniknięcia  nefrotoksyczności  Neoralu lub Prografu  wskazane jest stosowanie niższych dawek tych leków lub w ogóle  opóźnienie ich wprowadzenia. Należy wówczas ostatniego dnia stosowania  ATG  podać pełną dawkę  Neoralu  lub Advagrafu/Prografu.
   U chorych  wysokiego  ryzyka  można wydłużyć czas stosowania  globulin antytymocytarnej   do 10 dni (kumulacyjne dawki będą wówczas wyższe). U chorych z opóźnioną czynnością  przeszczepu  obniżyć  lub  opóźnić stosowanie inhibitora kalcyneuryny.
Wskazana  profilaktyka   anty - CMV u biorców  CMV  IgG(+), konieczna   u biorców   CMV(-) od CMV(+) dawcy.  
W randomizowanym polskim (Warszawa, Wrocław, Gdańsk, Katowice, Szczecin) badaniu wieloośrodkowym oceniającym  skuteczność i bezpieczeństwo  schematów leczenia immunosupresyjnego chorych wysokiego ryzyka immunologicznego  uzyskano stosując indukcję ATG Fresenius oraz Prograf+CellCept +GS  lepszą czynność nerki i mniejszą częstość występowania epizodów ostrego odrzucania w porównaniu ze schematem ATG Fresenius+Prograf+Rapamune+GS.

Leczenie indukcyjne  z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych blokujących receptor dla Interleukiny-2 (anty  IL-2R Ab)       

a. Schemat z użyciem  basiliximabu (Simulect) :
Simulect + Neoral/Advagraf/Prograf  + CellCpt/ Myfortic +  GS
Simulect   w   dawce    20 mg  podaje  się dwukrotnie w dniu  „0”  oraz   w dniu 4 . Preparat  stosuje  się  we  wlewie dożylnym   trwającym   20-30 minut.  Pierwszą dawkę preparatu  podaje się przed rewaskularyzacją narządu. Stosowanie  Simulectu  nie  wymaga  specjalnego monitorowania.
Neoral/Advagraf/Prograf - jak w   standardowym schemacie   3-lekowym  
CellCept/ Myfortic  - jak w  standardowym schemacie  3-lekowym  
GS - jak w standardowym schemacie   3-lekowym.
b. Schemat z użyciem  daclizumabu (Zenepax) :         
Zenapax + Neoral/Advagraf/Prograf  + CellCept/ Myfortic +  GS
Zenapax dożylnie   w dawce   1 mg/kg m.c.  lecz nie więcej  jednorazowo  niż  100mg. Pierwsza dawka w dniu „0” przed rewaskularyzacją, następne w dniach  14,28,42 i 56 po transplantacji. Leczenie Zenapaxem nie wymaga specjalnego monitorowania.
Neoral/Advagraf/Prograf , CellCept/ Myfortic - dawkowanie jak w odpowiednich schematach 3-lekowych.
GS - jak w standardowym schemacie   3-lekowym
Uwaga: W 2009 produkcja Zenapaxu zostanie zakończona.

4.  INNE PROTOKOŁY   IMMUNOSUPRESJI  PO PRZESZCZEPIENIU NEREK 

Schemat  Neoral +  AZA +  GS

^{* Dawka ustalana zależnie od liczby leukocytów i płytek}

 Zasady dalszego stosowania leków:
a.   Encorton:  dawkowanie początkowe  wg  zasad jak w protokole Neoral z CellCeptem. Redukcję  dawek encortonu przeprowadzać wolniej  tak aby do dawki 10 mg/d dojść  po około 6 miesiącach. Odstawianie steroidów wymaga  szczególnej ostrożności. Patrz niżej.
b.   Azatiopryna (AZA):     dzienna  dawka powinna wynosić  co najmniej   1 mg/kg ale  starać  się utrzymać  około  1,5mg/kg/dobę. W  razie konieczności  odstawienia AZA  rozważyć   podwyższenie dawki  Neoralu, rozważyć  zamianę na CellCept/Myfortic.
c.   Neoral:   według zasad jak wyżej  
Schemat :   Advagraf/Prograf  +   AZA +  GS

Prograf

Advagraf  (GS i AZA jak w schemacie z Prografem)