Zalecenia ogólne dotyczące leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu narząduZespół Krajowej Rady Transplantacyjnej ds. Leczenia immunosupresyjnego: Wojciech Rowiński, Magdalena Durlik, Ryszard Grenda, Mieczysław Lao, Piotr Kaliciński, Marian Klinger, Leszek Pączek, Andrzej Więcek, Marian Zembala
1.Stosowanie immunosupresji jest konieczne od momentu przeszczepienia narządu do czasu ustania jego funkcji w celu zahamowania odpowiedzi immunologicznej na przeszczep, zmniejszenia częstości i nasilenia procesu odrzucania ostrego, oraz uzyskania długotrwałego przeżycia przeszczepu i biorcy.
2.Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządu polega na równoczesnym stosowaniu kilku leków w określonych schematach, w zależności od przeszczepianego narządu, stopnia ryzyka immunologicznego, nasilenia zaburzeń metabolicznych, obecności schorzeń współistniejących oraz czynności przeszczepu.
3.Istnieje 5 podstawowych preparatów farmakologicznych o działaniu immunosupresyjnym - inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus), leki antyproliferacyjne lub antymetabolity (azatiopryna, mykofenolan mofetylu, sól sodowa kwasu mykofenolowego) oraz inhibitory TOR (sirolimus, everolimus). Dodatkowo stosuje się glikokortykosteroidy.
4.Wśród dostępnych preparatów biologicznych istnieją przeciwciała poliklonalne, monoklonalne przeciwciała: anty CD25(przeciw receptorom dla IL-2), anty CD52, anty CD20. W Polsce stosowane są poliklonalne królicze surowice antylimfocytarne (Thymoglobulina i ATG Fresenius) oraz monoklonalne przeciwciała przeciw receptorowi dla IL-2 (basiliximab i daclizumab, ten ostatni nie będzie od 2009 roku produkowany). W USA preparaty te stosowane są u chorych po przeszczepieniu nerki odpowiednio w 36% 22% i 13% przypadków. Coraz częściej stosowane jest monoklonalne przeciwciało skierowane przeciw limfocytom CD52 (alemtuzumab). Stosowane bywa także przeciwciało skierowane przeciw limfocytom CD20 (rituximab).
5.Inhibitory kalcyneuryny stanowią dotychczas podstawowy składnik schematów immunosupresji po przeszczepieniu narządów unaczynionych. Zależnie od przeszczepianego narządu lub grupy ryzyka leki te mogą wykazywać różnice w zakresie skuteczności i profilu działań niepożądanych.
6.Leki antyproliferacyjne wykazują różnice w zakresie skuteczności. Azatiopryna ma znacznie słabsze działanie w stosunku do MMF (A). Badania wykazują podobną skuteczność mykofenolanu mofetylu i soli sodowej kwasu mykokofenolowego u chorych po przeszczepieniu nerki. W Europie i USA obserwuje się tendencję do częstszego korzystania z pochodnych kwasu mykofenolowego. Odsetek chorych po przeszczepieniu nerki leczonych mykofenolanem mofetylu wynosi około 80%) (B). W Polsce w 2005 roku 61,7% chorych otrzymywało myfofenolan mofetylu po przeszczepieniu nerki. To samo zjawisko zastępowania azatiopryny pochodnymi kwasu mykofenolowego dotyczy innych narządów unaczynionych. Stosowanie CellCeptu zamiast azatiopryny wybitnie zmniejsza częstość ostrego odrzucania (o 50%) po przeszczepieniu nerki, zmniejsza częstość ostrego odrzucania po przeszczepieniu wątroby (o 19%), a po przeszczepieniu serca o 34%. MMF nie działa nefrotoksycznie, nie powoduje hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy ani osteoporozy. Lek ten zmniejsza ryzyko przewlekłej dysfunkcji przeszczepu a ponadto zmniejsza ryzyko występowania nowotworów w porównaniu z innymi schematami immunosupresji.
7.W Polsce dostępne są preparaty generyczne cyklosporyny. Należy oczekiwać wprowadzenia na rynek preparatów generycznych innych leków immunosupresyjnych (MMF, takrolimus). Mimo że nie wymagają tego przepisy rejestracyjne pożądane jest sprawdzenie ich biorówoważności u biorców przeszczepów. Wprowadzenie ich w sposób kontrolowany mogłoby pozwolić na ocenę biorównoważności klinicznej. Ponadto wskazane jest ustalenie zasad konwersji z preparatu oryginalnego na generyczny.
8.Do dostępnych inhibitorów TOR należą sirolimus i everolimus. Są one stosowane jako podstawowy lek immunosupresyjny lub w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny. Stosując te preparaty należy zwrócić uwagę na wskazania rejestracyjne.
9.Terapia immunosupresyjna wymaga monitorowania stężeń leków we krwi lub efektów biologicznych. Podawanie inhibitorów kalcyneuryny, sirolimusu, everolimusu wymaga monitorowania stężenia leku we krwi pełnej. Stężenie cyklosporyny (Neoralu, Equoralu) monitoruje się oznaczając C0 (minimalne stężenie leku, tzw. trough level, czyli po 12 h od poprzedniej dawki, a tuż przed kolejną dawką leku) lub C2 (2 godziny po przyjęciu kolejnej dawki leku). O ile we wczesnym okresie po przeszczepieniu należy raczej oznaczać C2, to w odległym okresie po transplantacji można monitorować zarówno C0 jak i C2. Stężenie takrolimusu monitoruje się oznaczając C0. Stężenie cyklosporyny i takrolimusu oznacza się za pomocą metod immunoenzymatycznych (EMIT, FPIA, TDx), metodą referencyjną jest HPLC. Stężenie rapamycyny (Rapamune) oznaczane jest metodą HPLC, everolimusu - metoda HPLC lub TDx. Zalecane jest oznaczanie C0. Moniotorowanie pochodnych lub prekursorów kwasu mykofenolowego (Cell-Ceptu, Myfortiku) oparte jest na oznaczaniu stężenia kwasu mykofenolowego w osoczu metodą EMIT, metoda referencyjną jest HPLC. Nie jest to rutynowa metoda postępowania, aczkolwiek niski poziom leku koreluje z ryzykiem ostrego odrzucania.
10.Zauważa się tendencję do ograniczania stosowania glikokortykosteroidów. Istnieje szereg schematów w których eliminuje się, ogranicza dawkę, lub tez odstawia steroidy we wczesnym okresie po przeszczepieniu (C).
11.Leczenie indukcyjne wskazane jest u chorych większego ryzyka immunologicznego (kolejne przeszczepienie, wysokie miano PRA, brak zgodnych antygenów HLA), u chorych, u których przeszczepia się trzustkę z nerką, w przypadku długiego czasu niedokrwienia nerki (aby opóźnić stosowanie inhibitorów kalcyneuryny) oraz u części chorych po przeszczepieniu wątroby. Do leczenia indukcyjnego stosuje się przeciwciała poliklonalne lub jedno z przeciwciał monoklonalnych przeciw receptorowi dla interleukiny 2.
12.Należy dążyć do indywidualizacji leczenia immunosupresyjnego. Wybierając konkretne leczenie skojarzone bierze się pod uwagę stopień zgodności tkankowej, ryzyko immunologiczne, zaburzenia metaboliczne u biorcy, czynniki ryzyka dawcy narządu, czas niedokrwienia i ryzyko występowania swoistych powikłań. Pamiętać zawsze należy o ryzyku nadmiernej immunosupresji.
13.W przypadku przeszczepiania nerki najczęściej stosowane schematy leczenia to połączenie Neoralu z Mykofenolanem Mofetilu lub Tacrolimusu z Mykofenolanem Mofetilu z lub bez steroidów. Stosowanie takich schematów nie tylko opóźnia czas wystąpienia ostrego odrzucania, ale również zmniejsza jego częstość, powodując również znacznie lepsze przeżycie przeszczepu. U chorych wyższego ryzyka immunologicznego konieczne jest stosowanie schematu Takrolimus + MMF. Stosowanie „standardowej” immunosupresji powoduje, że wzrasta odsetek chorych tracących przeszczep po kilku miesiącach. Spowodowało to zmniejszenie częstości ostrego procesu odrzucania narządu i wyraźną poprawę wyników przeżycia chorych.
14.U chorych wyższego ryzyka immunologicznego (wysokie PRA, kolejne przeszczepienie nerki) konieczne jest stosowanie specjalnego schematu leczenia.
15.Istnieją odmienności optymalnego leczenia immunosupresyjnego po przeszczepieniu różnych narządów. Szczegółowe informacje zawarte są w poszczególnych częściach Zaleceń.
16.U większości chorych po jednoczasowym przeszczepieniu nerki i trzustki podstawowe leczenie immunosupresyjne polega na stosowaniu jednego z inhibitorów kalcyneuryny (w ostatnich 2 latach w 80% przypadków Takrolimusu) w połączeniu z mykofenolanem mofetylu (w USA 70-80%) oraz steroidami. Istnieje tendencja do ograniczania steroidów. U większości chorych stosuje się dodatkowo leczenie indukcyjne z użyciem przeciwciał.
17.U przeważającej większości chorych po przeszczepieniu wątroby stosuje się takrolimus (Prograf) z MMF lub cyklosporynę (Neoral) z MMF oraz steroidy.
18.Podstawowy schemat immunosupresji po przeszczepieniu serca składa się z inhibitora kalcyneuryny (coraz częściej takrolimus zamiast cyklosporyny), pochodnych kwasu mykofenolowego i steroidów. Leczenie indukcyjne stosowane jest u chorych a niewydolnością nerek w celu opóźnienia podawania inhibitora kalcyneuryny.
19.W doborze immunosupresji należy brać pod uwagę także ocenę farmakoekonomiczną. Trzeba jednak pamiętać, że wymuszone ograniczonymi funduszami stosowanie tańszej (niekiedy nieadekwatnej) immunosupresji powoduje, że wzrasta odsetek chorych tracących przeszczep po kilku miesiącach. Badania farmakoekonomiczne wskazują na celowość stosowania nowych leków, mimo, że są one niejednokrotnie droższe.
20.W leczeniu ostrego odrzucania podstawowym sposobem postępowania jest stosowanie wysokich dawek metylprednizolonu dożylnie. W przypadku odrzucania steroidoodpornego stosuje się przeciwciała poliklonalne.
21.Zamianę podstawowego leku immunosupresyjnego na inny przeprowadza się w przypadku utraty skuteczności dotychczasowego leczenia lub pojawienia się ciężkich działań niepożądanych. W wybranych przypadkach uzasadnione jest stosowanie preparatów immunosupresyjnych poza zarejestrowanymi wskazaniami. |
Zalecenia 
