Leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu sercaMichał Zakliczyński, Mirosław Garlicki, Piotr Przybyłowski, Małgorzata Sobieszczańska-Małek, Marian Zembala
1. Leczenia immunosupresyjne pacjentów po transplantacji serca jest oparte na terapii trójskładnikowej i składa się z inhibitora kalcyneuryny (cyklosporyna-A lub takrolimus), leku hamującego proliferację limfocytów (mykofenolan mofetylu lub azatiopryna) oraz glikokortykosteroidu. W okresie okołooperacyjnym u prawie połowy chorych dodatkowo stosuje się indukcję przeciwciałami(1), wynika to jednak raczej z doświadczenia poszczególnych ośrodków transplantacyjnych, niż z indywidualnych wskazań do ich podania u wybranych pacjentów. Ponieważ istnieje ograniczona liczba prospektywnych badań randomizowanych, niekiedy trudno jest obiektywnie określić korzyści płynące z zastosowania poszczególnych leków. Za główne przyczyny braku takich badań przyjmuje się ograniczoną liczbę ośrodków prowadzących transplantacje serca oraz małą liczbę przeszczepów wykonywanych rocznie w tych ośrodkach(2). Największe rejestry chorych po transplantacji serca nie wykazują by jakikolwiek schematu leczenia immunosupresyjnego wydłużał przeżycie, jednak przewaga taka jest ewidentna w przypadku pacjentów u których nie stwierdzono epizodu istotnego odrzucania w pierwszym roku po transplantacji(3).
2.Inhibitory kalcyneuryny: zarówno cyklosporyna jak i takrolimus mogą być stosowane w pierwotnym schemacie leczenia immunosupresyjnego, natomiast nie należy ich łączyć ze sobą. Nie wykazano przewagi żadnego z tych leków w zakresie poprawy przeżycia pacjentów. Natomiast u pacjentów, którzy otrzymali takrolimus odnotowuje się mniej epizodów ostrego odrzucania.(4,5) Również porównanie skuteczności dwóch najczęściej stosowanych obecnie schematów immunosupresji po transplantacji serca – cyklosporyny-A z mykofenolanem mofetylu i takrolimusu z mykofenolanem mofetylu – wykazuje przewagę takrolimusu, polegającą na zmniejszeniu częstości występowania ostrego odrzucania, przy porównywalnym profilu działań ubocznych(6).
3. Zastosowanie cyklosporyny i takrolimusu w pierwotnym schemacie immunosupresji jest związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Po podaniu cyklosporyny może wystąpić upośledzenie funkcji nerek, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia. Natomiast podanie takrolimusu jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy de novo.(5) Zatem o podaniu cyklosporyny lub takrolimusu w pierwotnym schemacie immunosupresji powinny decydować nie tylko względy ekonomiczne. Decyzja o zastosowaniu jednego z tych leków powinna być podjęta dla każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści zastosowania danego leku wobec ryzyka działań niepożądanych.
4. Podstawowym wskazaniem do zastąpienia cyklosporyny takrolimusem są nawracające epizody ostrej reakcji odrzucania przeszczepu serca. Wykazano, że zamiana cyklosporyny na takrolimus wiąże się nie tylko ze zmniejszeniem odsetka ostrej reakcji odrzucania, ale również z poprawą parametrów gospodarki lipidowej.(7) Ponadto wystąpienie nasilonych działań niepożądanych po zastosowaniu cyklosporyny (wysokie nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek, hipercholesterolemia, neurotoksyczność, przerost dziąseł, hirsutyzm) może być wskazaniem do zamiany cyklosporyny na takrolimus. Natomiast takrolimus ma silniejsze działanie diabetogenne i może powodować u niektórych chorych łysienie. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych po takrolimusie można go zastąpić cyklosporyną.
5. Postać farmaceutyczna takrolimusu do podawania raz na dobę zgodnie z opisem rejestracyjnym może być stosowana u pacjentów u których stosowanie dotychczasowej formy takrolimusu podawanego co 12 godzin nie przynosi zadowalającego efektu. Do chwili obecnej brak jest opublikowanych doniesień klinicznych porównujących skuteczność obu postaci takrolimusu, wydaje się jednak że szczególną korzyść z wprowadzenia formuły do stosowania raz na dobę odniosą pacjenci, którym problemy stwarza konieczność wielokrotnego przyjmowania leków w ciągu doby(8).
6. Inhibitory kalcyneuryny powinny być podawane pod kontrolą ich stężenia podstawowego (przed podaniem kolejnej dawki) w krwi pełnej. Generalną zasadą jest, że wyższe stężenia inhibitorów kalcineuryny stosuje się w pierwszym roku po transplantacji, a niższe w okresie późniejszym oraz w zależności od zastosowanych jednocześnie innych leków immunosupresyjnych. Dawkowanie cyklosporyny-A może być ustalane na podstawie 12 godzinnego profilu farmakokinetycznego (AUC), jednak najczęściej wykorzystuje się do tego celu oznaczenia minimalnych stężeń leku (C0).(9) Zakres stężeń terapeutycznych C0 dla cyklosporyny-A uzyskiwanych we krwi pełnej mieści się w przedziale 100-400 ng/ml. Obecnie stwierdzono lepszą korelację AUC z poziomem maksymalnym (C2) niż z poziomem minimalnym (C0), co pozwala na bezpieczne zmniejszenie dawki cyklosporyny przy zachowaniu optymalnego efektu terapeutycznego.(10,11) W praktyce klinicznej oznaczane w pełnej krwi minimalne poziomy takrolimusu powinny mieścić się w przedziale 10-20 ng/ml bezpośrednio w okresie pooperacyjnym, a następnie można je zmniejszyć do 5-15 ng/ml.
7. Do leków hamujących proliferację limfocytów należy mykofenolan mofetylu i azatiopryna. W porównaniu do azatiopryny, zastosowanie mykofenolanu mofetylu (w kombinacji z cyklosporyną i glikokortykosteroidem) u pacjentów po przeszczepie serca powoduje zwiększenie odsetka chorych żyjących w pierwszym roku po transplantacji serca oraz zmniejszenie liczby epizodów ostrego odrzucania(12). Podobny efekt (zmniejszenie odsetka epizodów odrzucania) można uzyskać zamieniając azatioprynę na mykofenolan mofetylu.(13) Ponadto, azatiopryna ma działanie mielo- i hepatotoksyczne zwłaszcza w przypadku jednoczasowego zastosowania allopurinolu. W rezultacie, zalecanym lekiem hamującym proliferację limfocytów u wszystkich pacjentów, którzy nie mają przeciwwskazań do stosowania powinien być mykofenolan mofetilu. Natomiast azatioprynę powinno się stasować w przypadku nietolerancji mykofenolanu.
8. Mykofenolan sodu nie jest w chwili obecnej zarejestrowany do stosowania u pacjentów po transplantacji serca, ale wstępne wyniki badań na tej grupie chorych wskazują, że jego skuteczność jest porównywalna z mykofenolanem mofetylu(14,15).
9.Zalecane dawkowanie mykofenolanu mofetylu u pacjentów po transplantacji serca to 2,0-3,0 gramów na dobę. W celu ustalenia optymalnego dawkowania można oznaczać stężenie substancji czynnej (kwasu mykofenolowego) w surowicy. Przyjmuje się, że optymalne podstawowe stężenie kwasu mykofenolowego jest większe od 1μg/ml (HPLC)(16).
10. Zamiana azatiopryny na mykofenolan mofetilu połączona ze zmniejszeniem dawkowania cyklosporyny jest zalecana u pacjentów, u których pod wpływem cyklosporyny rozwinęły się objawy niewydolności nerek. Prowadzi to do poprawy funkcji nerek przy zapewnieniu tym chorym optymalnej immunosupresji(17).
11. Działania niepożądane po zastosowaniu mykofenolan mofetilu to głównie podrażnienia błony śluzowej przewodu pokarmowego, najczęściej objawiające się biegunką oraz pogorszenie parametrów badania krwi, głównie u układzie białokrwinkowym. Należy pamiętać, że objawy toksyczności pojawiają się na ogół przy wartościach stężenia podstawowego zbliżonych do 4ug/ml (EMIT)(18). W przypadku wystąpienia nasilonych działań niepożądanych zalecane jest zmniejszenie dawki leku (ewentualnie pod kontrolą stężenia kwasu mykofenolowego w surowicy). Jeżeli mimo to utrzymują się objawy ze strony przewodu pokarmowego mykofenolan należy zastąpić azatiopryną. Ponieważ zamiana taka jest związana z podwyższonym ryzykiem wystąpienia reakcji odrzucania, należy rozważyć modyfikację schematu immunosupresji polegająca na zmianie dawkowana innych leków immunosupresyjnych podawanych jednocześnie lub zamianę tych leków(19).
12. Glikokortykosteroidy stosowane są w okresie okołooperacyjnym – zwykle 1 gram bursztynianu metylprednizolonu w trakcie zabiegu i 3 x 125mg w ciągu pierwszych 24 godzin po zabiegu transplantacji serca – a następnie jako element schematu podtrzymującego leczenia immunosupresyjnego. Dawki glikokortykosteroidów, w przeliczeniu na prednizon, wahają się od 1mg/kg/dobę do mniej niż 2,5mg/dobę.
13. Korzyści wynikające z wczesnego zmniejszenia dawki a następnie zaprzestania podawania steroidów (normalizacja ciśnienia tętniczego, normalizacja gospodarki lipidowej, utrzymanie masy kostnej, redukcja masy ciała, zmniejszenie odsetka powikłań infekcyjnych), muszą równoważyć ewentualne zwiększone ryzyko odrzucania przeszczepu.(20) U chorych, u których ryzyko wystąpienia reakcji ostrego odrzucania przeszczepionego serca jest niewielkie, można bezpiecznie zmniejszać dawkę glikokortykosteroidów. W większości przypadków glikokortykosteroidy można odstawić około 12-go miesiąca po transplantacji serca.(21)
14. Indukcja przeciwciałami ma miejsce u prawie połowy chorych po transplantacji serca i wynika raczej ze strategii danego ośrodka transplantacyjnego niż z indywidualnych wskazań. Obecnie w indukcji stosuje się przede wszystkim króliczą immunoglobulinę antytymocytarną (RATG). Inhibitory interleukiny-2 (basiliximab, daclizumab), które jak dotąd nie zostały zarejestrowane do transplantacji serca, w praktyce klinicznej są również stosowane . Zastosowanie indukcji wiąże się ze zmniejszeniem odsetka epizodów ostrego odrzucania we wczesnym okresie pooperacyjnym (22,23) i pozwala na opóźnienie momentu rozpoczęcia terapii inhibitorem kalcineuryny u chorych z upośledzoną funkcją nerek(24,25,26,27). Jednak zastosowanie terapii cytolitycznej u pacjentów, u których wcześniej profilaktycznie podano daclizumab wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu infekcji(24).
15. W przypadku wystąpienia ostrego odrzucania komórkowego przeszczepionego serca postępowaniem pierwszego rzutu jest terapia wysokimi dawkami glikokortykosteroidów. Na ogół stosowany jest dożylnie bursztynian metylprednizolonu w dawce 1 gram/dobę przez 3 dni. Możliwe jest również zwiększenie dawki doustnego glikokortykosteroidu, np. prednizonu do 1mg/kg masy ciała. W przypadku braku reakcji na zastosowane leczenie pierwszego rzutu należy podać RATG w dawce 2,5 mg/kg.
16. Ewerolimus i sirolimus mają podobne właściwości, z tym, że ewerolimus jest zarejestrowany do stosowania u chorych po transplantacji serca (o ile jest stosowany łącznie z cyklosporyną-A), natomiast sirolimus jest stosowany poza opisem rejestracyjnym. Leki te stanowią alternatywę w stosunku do mykofenolanu lub cyklosporyny. Zamiennie do mykofenolanu stosuje się je przede wszystkim w przypadku nawracającego odrzucania komórkowego lub nietolerancji mykofenolanu. Natomiast zamiennie do cyklosporyny podaje się je w schemacie z mykofenolanem, u chorych z rozwijającą się niewydolnością nerek. Stężenia docelowe ewerolimusu (C0) we krwi pełnej to: 3-8ng/ml z CyA i 8-10ng/ml bez CyA, sirolimusu (C0) we krwi pełnej to: 8-12ng/ml z CyA i 12-20ng/ml bez CyA.
17. Wystąpienia waskulopatii przeszczepionego serca jest jednym z poważniejszych powikłań potrasplantacyjnych. Pewne nadzieje wiąże się z zastosowaniem ewerolimusu i sirolimusu w zapobieganiu tym powikłaniom. Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że zastosowanie ewerolimusu w porównaniu do azatiopryny przy zachowaniu takiej samej towarzyszącej immunosupresji prowadzi do zmniejszenia odsetka waskulopatii.(28) Z kolei sirolimus jest jedynym lekiem, który zastosowany u chorych ze stwierdzonymi w badaniu angiograficznym zamianami w tętnicach wieńcowych przeszczepionego serca zmniejsza liczbę epizodów klinicznych wynikających z rozwoju choroby(29).
Piśmiennictwo
Kategorie doniesień
A. wyniki wieloośrodkowych badań randomizowanych z podwójnie ślepą próbą
B. wyniki dużych zestawień klinicznych
C. doświadczenia własne autora
1.(B) Meier-Kirsche H.U., Li S., Gruessner R.W.G., Fung J.J., Bustami R.T. Barr M.L., Leichtman A.B.: Immunosuppression: Evolution in Practice and Trends, 1994-2004. Am. J. Transplant. 2006, 6 (Part 2), 1111-1131.
2.(B) Hosenpud J.D.: Immunosuppression in cardiac transplantation. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 2749-2750.
3.(B) Taylor DO, Edwards LB, Aurora P, Christie JD, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO, Kucheryavaya AY, Hertz MI. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-fifth official adult heart transplant report--2008. J Heart Lung Transplant. 2008 Sep;27(9):943-56.
4.(C) Meiser B.M., Groetzner J., Karczmarek I., Landwehr P., Mueller M., Jung S., Uberfuhr P., Fraunberger P., Stemple H.U., Weis M., Reichart B.: Tacrolimus or Cyclosporine: Which Is Better Partner for Mycofenolate Mofetil in Heart Transplant Recipients? Transplant 2004, 78 (4), 591-598.
5.(A) Grimm M., Rinaldi M., Yonan N.A., Arpesella J.M., Arizon Del Prado J.M., Pulpon L.A., Villemont J.P., Frigerio M., Rodriguez Lambert J.L., Crespo-Leiro M.G., Almenar L., Duveau D., Ordonem-Fernandez A., Gandjbakhch J., Maccherini M., Laufer G.: Superior Prevention of Acute Rejection by Tacrolimus vs. Cyclosporine in Heart Transplant Recipients. A Lange European Trial. Am. J. Transplant. 2006.
6.(A) Kobashigawa JA, Miller LW, Russell SD, Ewald GA, Zucker MJ, Goldberg LR, Eisen HJ, Salm K, Tolzman D, Gao J, Fitzsimmons W, First R; Study Investigators. Tacrolimus with mycophenolate mofetil (MMF) or sirolimus vs. cyclosporine with MMF in cardiac transplant patients: 1-year report. Am J Transplant. 2006 Jun;6(6):1377-86.
7. (C) Cantin B., Kwok B.W., Shiba N., Valantine H.A., Hunt S.A., Chan M.C.: Post-operative conversion from cyclosporine to tacrolimus in heart transplantation: a single-center experience. J. Heart Lung Transplant. 2003, 22 (7), 723-730.
8.(C) Dew MA, Roth LH, Thompson ME, Kormos RL, Griffith BP. Medical compliance and its predictors in the first year after heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 1996 Jun;15(6):631-45.
9.(C) Kahan B.D.: The evolution of therapeutic drug monitoring of cyclosporine. Transplant. Proc. 2001, 33(7-8), 3086-3088.
10.(B) Cantarovich M., Barkun J., Giannetti N., Cecere R., Besner J.G., Tchervenkov J.: History of C2 Monitoring in Heart and Liver Transplant Patients Treated with Cyclosporine Microemulsion. Transplant. Proc. 2004, 36 (Suppl. 2S), 442S-447S.
11.(C) Delgado D.H., Rao V., Hamel J., Miriuka S., Cusimano R.J., Ross H.J.: Monitoring of Cyclosporine 2-Hour Post-Dose Levels in Heart Transplantation: Improvement of Clinical Outcomes. J. Heart Lung Transplant. 2005, 24 (9), 1343-1346.
12.(A) Kobashigawa J., Miller L., Renlund D., Mentzer R., Alderman E., Bourge R., Costan zo M., Eisen H., Dureau G., Ratkovec R., Hummel M., Ipe D., Johnson J., Keogh A., Mamelok R., Mancini D., Smart F., Valantine H.: A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipiens. Mycophenolate Mofetil Investigators. Transplantation 1998 Aug. 27, 66(4), 507-15.
13.(B) Hosenpud J.D., Bennett L.E.: Mycofenolate Mofetil versus Azathioprine in Patients Surviving the Initial Cardiac Transplant Hospitalization: an Analysis of the Joint UNOS/ISHLT Thoracic Registry. Transplantation 2001, 72 (10), 1662-1665.
14.(B) Kobashigawa JA, Renlund DG, Gerosa G, Almenar L, Eisen HJ, Keogh AM, Lehmkuhl HB, Livi U, Ross H, Segovia J, Yonan N; ERL2401 Heart Study Investigators. Similar efficacy and safety of enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS, myfortic) compared with mycophenolate mofetil (MMF) in de novo heart transplant recipients: results of a 12-month, single-blind, randomized, parallel-group, multicenter study. J Heart Lung Transplant. 2006 Aug;25(8):935-41.
15.(C) Zakliczynski M, Trybunia D, Nozynski J, Zembala M. Elective conversion from CellCept to Myfortic under control of mycophenolic acid concentration in stable heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2007 Mar;26(3):303-4.
16.(C) DeNofrio D, Loh E, Kao A, Korecka M, Pickering FW, Craig KA, Shaw LM. Mycophenolic acid concentrations are associated with cardiac allograft rejection. J Heart Lung Transplant. 2000 Nov;19(11):1071-6.
17. (C) Baryalei M., Zenker D., Pieske B., Tondo K., Dalichau H., Aleksic I.: Renal Function and Safety of Heart Transplant Recipients Switched to Mycophenolate Mofetil and Low Dose of Cyclosporine. Transpl. Proc. 2003, 35, 1539-1542.
18.(C) Zakliczynski M, Szewczyk M, Zakliczynska H, Zembala M. Clinical application of monitoring mycophenolic acid trough concentration in heart transplant recipients--single center's experience. Ann Transplant. 2005;10(2):38-45.
19. (C) Taylor D.O., Sharma R.C., Kfoury A.G., Renlud D.G.: Increased Incidence of Allograft Rejection in Stable Heart Transplant Recipients after Late Conversion from Mycofenolate Mofetil to Azathioprine. Clin. Transpl. 1999, 13 (4), 296-299.
20.(C) Olivari M.T., Jessen M.E., Baldwin B.J., Horn V.P., Yancy C.W., Ring W.S., Rosenblatt R.L.: Triple-Drug Immunosuppression with Steroid Discontinuation by Six Months after Heart Transplantation. J. Heart Lung 1995, 14 (1 Pt 1), 127:135.
21.(C) Felkel T.O., Smith A.L., Reinchenspruner H.C., LaFleur B., Lutz J.F., Kanter K.R., Gravanis M.B., Johnston T.S.: Survival and Incidence of Acute Rejection in Heart Transplant Recipients Undergoing Successful Withdrawal from Steroid Therapy. J. Heart Lung 2002, 21 (5), 530-539.
22.(C) Carrier M., White M., Perrault L.P., Pelletier G.B., Pellerin M., Robitaile D., Pelletier L.C.: A 10-year Experience with Intravenous Thymoglobuline in Induction of Immunosuppression Following Heart Transplantation. J. Heart Lung Transplant. 1999, 18 (12), 1218-1223.
23.(B) Kobashigawa J., David K., Morris J., Chu A.H., Stefen B.J., Gotz V.P., Gordon R.D.: Daclizumab is associated with decreased rejection and no increased mortality in cardiac transplant patients receiving MMF, cyclosporine, and corticosteroids. Transpl. Proc. 2005, 37 (2), 1333-1339.
24.(A) Hershberger R.E., Sterling R.C., Eisen H.J., Bergh C.H., Kormos R.L., Love R.B., Van Bekel A., Gordon R.D., Popat R., Cockey L., Memelok R.D.: Daclizumab to prevent rejection after cardiac transplantation. N. Engl. J. Med. 2005, 352 (26), 2749-2750.
25.(C) Zuckermann A.O., Grimm M., Czerny M., Ofner P., Ullrich R., Ploner M., Wolner E., Laufer G.: Improved Long-Term Results with Thymoglobulin Induction Therapy after Cardiac Transplantation: a Comparison of two Different Rabbit-antithymocyte globulins. Transplantation 2000, 69 (9), 1890-1898.
26.(C) Cantarovich M., Gianetti N., Barkun J., Cecere R.: Antithymphocyte globulin induction allows a prolonged delay in the initiation of cyclosporine in heart transplant patients with postoperative renal disfunction. Transplantation 2004, 78 (5), 779-781.
27.(C) Rosenberg P.B., Vriesendorp A.E., Deazner M.H., Dries D.L., Kaiser P.A., Hynan L.S., Dimaio J.M., Meyer D., Ring W.S., Yancy C.W.: Induction therapy with basiliximab allows delayed initiation of cyclosporine and preserves renal function after cardiac transplantation. J. Heart Lung Transplant. 2005, 24 (9), 1327-1331.
28.(A) Eisen H.J., Tuzku E.M., Dorent R.: Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. N. Engl. J. Med. 2003, 349, 847-858.
29.(B) Mancini D, Pinney S, Burkhoff D, LaManca J, Itescu S, Burke E, Edwards N, Oz M, Marks AR. Use of rapamycin slows progression of cardiac transplantation vasculopathy. Circulation. 2003 Jul 8;108(1):48-53. |
Zalecenia 
